Левофлоксацин (Levofloxacinum) Лекарственные препараты

Левофлоксацин — синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия для перорального и в/в применения, используется при различных бактериальных инфекциях.
Лекарственное средство относится к группе препаратов, известных как хинолоновые антибиотики (согласно АТС-классификации). Основная задача левофлоксацина — остановить рост бактерий.

Заболевания, при которых эффективен препарат

Лефовлоксацин назначают при инфекционных заболеваниях воспалительного характера, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами (Peter C. Appelbaum et al., 2010):

• кожная и подкожная инфекция;
• туберкулез;
• хронический бронхит;
• синдром диабетической стопы;
• бактериальные заболевания придаточных пазух носа, верхнечелюстной пазухи;
• бактериальная пневмония;
• бактериальные заболевания мочевыводящих путей;
• пиелонефрит, инфекционные заболевания почек и почечных лоханок;
• хронический простатит;
• диарея;
• гинекологические инфекции (хронический эндометрит, цервицит, воспалительные заболевания органов малого таза);
• гонорея;
• менингит;
• остеомиелит;
• пред- и послеоперационная профилактика хирургических инфекций;
• профилактика и терапия бактериальных заболеваний у больных с иммунодефицитом;
• профилактика чумы;
• сибирская язва, в частности легочная форма.

Согласно результатам исследований, основная область применения левофлоксацина — инфекции нижних дыхательных путей (легких). Это связано с хорошим проникновением препарата в ткани бронхолегочной системы и высокой активностью относительно респираторных патогенов (Синопальников А.И., 2021).

Формы выпуска левофлоксацина

Препарат выпускают в форме таблеток для приема внутрь по 250 мг, 500 мг или 750 мг; в форме готового р-ра для инфузий в дозе 5 мг/мл, 100 мл (инструкция МЗ Украины).

Применение левофлоксацина

Антибиотик принимают внутрь по назначению врача в течении 3, 5, 7, 10, 14 дней, обычно 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Желательно принимать этот антибиотик через равные промежутки времени, в одно и то же время каждый день ( Fish D.N.et al., 1997).
Хотя левофлоксацин более растворим, чем другие хинолоны, рекомендовано пить много жидкости при приеме этого препарата, чтобы предотвратить образование высококонцентрированной мочи, так как левофлоксацин выводится из организма в большей степени почками (меняется нормальный баланс солей и воды в моче, что приводит к образованию камней и развитию мочекаменной болезни). Около 75–87% препарата в дозе 500 или 750 мг выводится почками в неизменном виде через 48–72 ч после приема(Синопальников А.И., 2021).

Рекомендованные дозы препарата

• внебольничная пневмония — препарат принимают по 500–1000 мг 1–2 раза в сутки в течение недели или 14 дней;
• инфекционные заболевания мочевыводящих путей — 500 мг 1 раз в сутки на протяжении недели или 10 дней;
• хронический простатит — 500 мг 1 раз в сутки на протяжении 14–28 дней;
• инфекции кожи и мягких тканей — 500 или 1000 мг 1–2 раза в сутки на протяжении недели или 14 дней;
• менингоэнцефалит — 500 мг 2 раза в сутки на протяжении недели или 14 дней.

Левофлоксацин применяют строго по назначению врача. Доза лекарственного средства и длительность терапии зависят от вида бактериальной инфекции, наличия сопутствующих заболеваний у пациента и приема других препаратов перед началом лечения. Несоблюдение врачебных рекомендаций может привести к возникновению побочных эффектов или передозировке препарата.
Если нарушены функции мочевыделительной системы в связи с острыми или хроническими заболеваниями, дозу подбирают с учетом результата анализа клиренса креатинина.
Продолжительность курса лечения препаратом зависит от заболевания, его течения и составляет не более 14 дней (инструкция МЗ Украины). Важно придерживаться общего правила приема антибиотиков. Если у пациента на фоне лечения нормализуется температура тела либо отсутствует возбудитель согласно микробиологическим тестам, рекомендовано продолжать принимать лекарство в течение 48–72 ч.

Способы введения р-ра левофлоксацина и время действия

Готовый р-р для инфузий вводится в/в с помощью капельной инфузии (длительность не менее 60 мин). В связи с улучшением состояния на фоне лечения возможен переход от в/в р-ра к таблетированной форме. Левофлоксацин обеспечивает постантибиотический эффект, который продолжается 2–4,5 ч и зависит от типа возбудителя. Если заболевание вызвано Streptococcus pneumoniae , постантибиотический эффект — более 4,5 ч (Синопальников А.И., 2021).
После в/в введения препарат в форме готового р-ра для инфузий начинает действовать через 15 мин. Если пациент принимает таблетированную форму левофлоксацина, лекарственное средство начинает действовать через 1 ч после приема внутрь (инструкция МЗ Украины). Высокие значения максимальной концентрации препарата при дозе 750 мг обеспечивают наиболее быстрый бактерицидный эффект (Падейская Е.Н., 2005).

Сочетанное применение левофлоксацина с другими препаратами

Левофлоксацин может влиять на действие некоторых других лекарственных средств и повышать вероятность возникновения побочных эффектов.
При сочетанном применении левофлоксацина с кортикостероидами возможны воспаление или разрыв сухожилий. При сочетанном применении с варфарином повышается вероятность возникновения кровотечения.
Сочетанное применение левофлоксацина с НПВП или теофиллином повышает риск развития судорог (инструкция МЗ Украины).
Комбинированное применение левофлоксацина с антиаритмическими средствами повышает вероятность изменения ритма сердца. Сочетанное применение препарата с трициклической группой антидепрессантов, нейролептиками или макролидами повышает риск удлинения интервала Q-Т (инструкция МЗ Украины).
Рекомендовано принимать антибиотик за 2 ч до или желательно после приема других препаратов.

Пропущенная доза левофлоксацина или передозировка препарата

Бывают ситуации, когда пациент случайно забыл принять препарат. Если доза лекарственного средства пропущена, необходимо принять ее немедленно, если только не пришло время для следующей дозы. Не стоит удваивать следующую дозу, чтобы компенсировать пропущенную.
Если случайно принято большее количество таблеток, чем прописал врач, необходимо сразу же сообщить ему об этом или обратиться в больницу.

Возможны следующие побочные эффекты:

• судороги;
• спутанность сознания, головокружение, потеря сознания;
• тремор и нарушение работы сердца;
• тошнота или ощущение жжения в желудке (инструкция МЗ Украины).

Противопоказания для применения препарата левофлоксацина

Левофлоксацин противопоказан (инструкция МЗ Украины) в следующих ситуациях:

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• заболевания ЦНС (низкий судорожный порог, эпилепсия);
• печеночные и почечные нарушениях;
• церебральный атеросклероз;
• период беременности;
• период кормления грудью;
• дети в возрасте младше 18 лет.

Во время беременности этот препарат следует применять только в случае крайней необходимости. При кормлении грудью антибиотик проникает в грудное молоко и, следовательно, накапливается в крови ребенка, что может вызвать аллергические реакции у малыша. Важно обсудить с врачом риски и преимущества приема антибиотика.
Люди пожилого возраста могут подвергаться более высокому риску нарушений целостности сухожилий (особенно если они принимают кортикостероиды, такие как преднизолон или гидрокортизон), удлинению интервала Q-T и внезапному разрыву аорты.

Прием левофлоксацина и лабораторные тесты

Лекарственное средство может искажать результаты некоторых лабораторных тестов. Например, скрининг мочи на опиаты может привести к ложноположительному результату теста, а бактериологическое исследование мокроты на туберкулез — к ложноотрицательному результату теста (инструкция МЗ Украины). Перед сдачей анализа на опиаты важно предупредить врача о приеме левофлоксацина.
Учитывая влияние антибиотика на функции печени и почек, рекомендовано сдавать лабораторные тесты (биохимический анализ крови, определение скорости клубочковой фильтрации, общий анализ мочи, проба Реберга, общий анализ крови, уровень глюкозы в крови, посев крови на стерильность) до начала приема антибиотика.

Возможные побочные эффекты при применении левофлоксацина

Важно прекратить принимать антибиотик и обратится к врачу, если возникают следующие побочные эффекты:
очень редко (случается у 1 человека из 10 000):

• аллергическая реакция в виде сыпи, нарушение глотания, одышка, повышение или уменьшение частоты дыхания, отека губ, лица, а также горла или языка;
• признаки нейропатии — ощущение жжения и покалывания в верхних или нижних конечностях, боли или онемения конечностей (Alexander Imhof at al., 2005).

Редко (случается у 1 человека из 1000):

• водянистая диарея с кровянистой примесью;
• воспаление или разрыв сухожилий и связочного аппарата (чаще всего поражается ахиллово сухожилие);
• судороги;
• изменение количества выделяемой мочи;
• признаки нарушений со стороны печени (тошнота/рвота, которая не прекращается, потеря аппетита, боль в области желудка, пожелтение слизистой оболочки глаз, кожи, моча темного цвета);
• сильное головокружение, обморок;
• нарушение сердцебиения (инструкция МЗ Украины).

Длительное применение препарата или повторный прием может привести к оральному или вульвовагинальному кандидозу (молочнице). При кандидозе полости рта появляются белые пятна на слизистой оболочке рта, дискомфорт, жжение. Вульвовагинальный кандидоз вызывает сильный зуд и жжение при мочеиспускании, появляются творожистые выделения белого цвета, покраснение и отечность слизистой оболочки влагалища.
Учитывая спектр побочных эффектов, следует отметить, что прием левофлоксацина может влиять на способность к концентрации и скорость реакции. В этом случае не рекомендовано садится за руль или выполнять работу, которая требует высокого уровня внимания (Синопальников А.И., 2021).
Несмотря на обширный список побочных реакций, согласно исследованиям, не зарегистрировано жизнеугрожающих побочных эффектов от приема левофлоксацина. В большинстве случаев такие эффекты являются дозозависимыми, кратковременными и не обусловливают необходимость в отмене левофлоксацина (Синопальников А.И., 2021).

Удлинение интервала Q–T на ЭКГ при приеме левофлоксацина

Характерное клиническое проявление удлинения интервала Q–T — обмороки продолжительностью 1–2 мин, которые могут продолжаться и до 20 мин. Также у пациентов могут наблюдаться внезапная слабость, головокружение, потемнение в глазах, учащенное сердцебиение и боль в области сердца (Alexandros Briasoulis et al., 2011). Иногда обмороки сопровождаются судорогами, и такие больные могут наблюдаться у невропатолога с диагнозом эпилепсии.
К сожалению, существуют риски удлинения интервала Q–T при определенных заболеваниях или когда пациент принимает лекарственные средства, которые обусловливают его удлинение. Стоит учитывать, что при низком уровне Mg 2+ или К + в крови также повышается риск удлинения интервала.

Пробы на чувствительность к левофлоксацину

Прежде чем принимать левофлоксацин, желательно определить отсутствие аллергии на это лекарственное средство или другие хинолоновые антибиотики методом пробы на чувствительность к антибиотику. Если пациент принимает таблетированную форму левофлоксацина, проводят подъязычную пробу.
Таблетку разделяют на 4 части, пациент кладет под язык одну часть и врач отмечает время. Препарат для в/в разводят изотоническим р-ром, внутрикожно вводят 0,1 мл р-ра и засекают время. Интерпретация результатов проводится через 20 мин, 1 ч, 2 ч и через следующие 2 ч до 24 ч от начала проведения пробы. Если на месте инъекции появляется покраснение, припухлость — реакция считается положительной, и антибиотик не назначают. В случае подъязычной пробы на слизистой оболочке рта появляется папула размером до 10 мм, интерпретация результатов проводится в то же время.

Левофлоксацин: заключение

Левофлоксацин относится к хинолоновым антибиотикам. Эффективен в лечении пациентов с бактериальными инфекциями кожи, диабетической стопы, мягких тканей, легких, почек, предстательной железы, а также гинекологическими инфекциями (Peter C. Appelbaum et al., 2010). Врач подбирает эффективную дозу в конкретной клинической ситуации. В зависимости от динамики заболевания доза препарата корректируется. Важно обращать внимание на сочетанное применение левофлоксацина с другими препаратами в связи с возможностью возникновения побочных эффектов. Если пациент делает скрининг мочи на опиаты, важно предупредить врача о приеме левофлоксацина. Перед приемом препарата следует определить отсутствие аллергии на это лекарственное средство и учитывать побочные эффекты (удлинение интервала Q–T на ЭКГ, полинейропатию, поражение сухожилий (Alexander Imhof et al., 2005).

Левофлоксацин (Levofloxacin) Лекарственные препараты

вспомогательные вещества: гипромелоза, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, полиэтиленгликоль 6000, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, покрытые оболочкой, от светло-розового до светло-коричневого цвета с розовым оттенком, верхняя и нижняя поверхности которых выпуклые.

На разломе под лупой видно ядро светло-желтого или желтовато-белого цвета, окруженное одним сплошным слоем.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные средства для системного применения. Фторхинолоны. Левофлоксацин.

Фармакологические свойства

Левофлоксацин — синтетический антибактериальный препарат группы фторхинолонов, является S(-)энантиомером рацемической смеси лекарственного средства офлоксацина.

Левофлоксацин в качестве антибактериального препарата из группы фторхинолонов действует на комплекс ДНК-гиразы и топоизомеразу IV.

Степень бактериальной активности левофлоксацина зависит от соотношения максимальной концентрации в плазме крови (С_max) или площади под фармакокинетической кривой (АUC) и минимальной ингибирующей (подавляющей) концентрацией (МИК(МПК)).

Резистентность к левофлоксацину развивается в поэтапном процессе благодаря мутациям сайта-мишени в обоих топоизомерах II типа, ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Другие механизмы резистентности, такие как непроницаемый барьер (распространенный в Pseudomonas aeruginosa) и эфлюксний механизм, также могут повлиять на чувствительность к левофлоксацину. Благодаря механизму действия обычно не существует перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими классами антибактериальных средств.

Рекомендуемые Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) контрольные точки МИК для левофлоксацина, отделяющие чувствительные микроорганизмы от микроорганизмов с умеренной чувствительностью и микроорганизмы с умеренной чувствительностью от резистентных микроорганизмов, представленные в таблице ниже по тестированию МИК (мг/л).

Клинические контрольные точки МИК EUCAST для левофлоксацина (версия 2.0, 2012–01–01):

Распространенность резистентности может варьировать географически и со временем для выбранных видов, желательно получить локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за советом к специалисту, когда местная распространенность резистентности такова, что польза агента как минимум при некоторых типах инфекций является сомнительной.

* Метицилинрезистентный Staphylococcus aureus, с большой вероятностью может иметь общую резистентность к фторхинолонам, включая левофлоксацин.

Левофлоксацин при пероральном приеме быстро и почти полностью всасывается, при этом пиковые концентрации в плазме крови достигаются в течение 1 часа. Абсолютная биодоступность составляет около 100%.

Пища почти не влияет на всасывание левофлоксацина.

Равновесное состояние достигается в течение 48 часов при режиме дозирования 500 мг 1–2 раза в сутки.

Примерно 30–40% левофлоксацина связывается с протеином плазмы крови. Средний объем распределения левофлоксацина составляет около 100 л после однократного применения и применения повторной дозы 500 мг, что указывает на хорошее распределение в тканях организма.

Проникновение в ткани и жидкости организма

Левофлоксацин обладает способностью проникать в слизистую оболочку бронхов, бронхоальвеолярную жидкость, альвеолярные макрофаги, ткани легких, кожи (содержания пузырей), ткани предстательной железы и мочу. Левофлоксацин плохо проникает в цереброспинальную жидкость.

Левофлоксацин метаболизируется в очень незначительной степени, метаболитами являются дисметиллевофлоксацин и левофлоксацин N-оксид. Эти метаболиты составляют менее 5% количества препарата, выделяемого с мочой. Левофлоксацин является стереохимически стабильным и не подлежит инверсии хиральной структуры.

После перорального и внутривенного введения левофлоксацин выводится из плазмы крови относительно медленно (период полувыведения составляет 6–8 часов). Общий клиренс левофлоксацина после однократного введения дозы 500 мг составлял 175 ± 29,2 мл/мин. Нет существенной разницы относительно фармакокинетики левофлоксацина после внутривенного и перорального применения, что свидетельствует о взаимозаменяемости этих путей (перорального и внутривенного).

Левофлоксацин имеет линейную фармакокинетику в диапазоне 50–1000 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью

На фармакокинетику левофлоксацина влияет почечная недостаточность. При снижении функции почек снижается почечный клиренс и клиренс креатинина, а период полувыведения увеличивается, как видно из приведенной ниже таблицы:

фармакокинетика при почечной недостаточности после однократного приема 500 мг перорально.

1 После гемодиализа или хронического амбулаторного перитонеального диализа (ХАПД) дополнительные дозы не нужны.

Дозирование для пациентов с нарушениями функции печени. Коррекция дозы не требуется, поскольку левофлоксацин в незначительной степени метаболизируется в печени и выводится преимущественно почками.

Дозирование для пациентов пожилого возраста. Если почечная функция не нарушена, нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Применение препарата противопоказано детям и подросткам (до 18 лет), поскольку не исключено повреждение суставного хряща.

Побочные реакции

Инфекции и инвазии: грибковые инфекции, включая грибы рода Candida, пролиферация других резистентных микроорганизмов, нарушение нормальной микрофлоры кишечника и развитие вторичной инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, эозинофилия, нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, которая может вызвать повышенную склонность к кровоизлияниям или кровотечениям.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактический/анафилактоидный шок 1 могут наблюдаться даже после первой дозы в течение нескольких минут или часов после применения (см. раздел «Особенности применения»); ангионевротический отек, крапивницу, бронхоспазм, удушье, отек кожи и слизистых оболочек, внезапное снижение артериального давления, шок.

Со стороны метаболизма и питания: анорексия, отсутствие аппетита, гипогликемия, особенно у пациентов, больных диабетом (см. раздел «Особенности применения»), гипергликемия, гипогликемическая кома. Признаками гипогликемии могут быть повышенный аппетит, нервозность, повышенное потоотделение, дрожание конечностей.

Со стороны нервной системы*: головная боль, головокружение, спутанность сознания, оцепенение, расстройство сна, сонливость, парестезии, тремор, дисгевзия (субъективное расстройство вкуса), судороги, конвульсии, периферическая сенсорная или сенсомоторная нейропатия, снижение тактильной чувствительности, нарушение обоняния (паросмия), включая аносмию (отсутствие обоняния), агевзия, экстрапирамидные расстройства, дискинезия (нарушение координации движений), синкопе (обморок), доброкачественная внутричерепная гипертензия, нарушение вкуса, потеря вкуса (агевзия).

Со стороны психики*: бессонница, необычные сновидения, ночные кошмары, ажитация, нервозность, беспокойство, чувство страха, психотические расстройства (в том числе галлюцинации, паранойя), депрессия, тревожность, беспокойство, состояние страха, психотические реакции с саморазрушающим поведением, включая суицидальную направленность мышления или действий (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения*: зрительные нарушения, затуманивание зрения, нечеткость зрения, транзиторная потеря зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия*: вертиго, шум в ушах, звон в ушах, ухудшение слуха, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ощущение сердцебиения, желудочковая аритмия, желудочковая тахикардия и полиморфная желудочковая тахикардия типа torsade de pointes (преимущественно у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT), что может приводить к остановке сердца, удлинению интервала QT на электрокардиограмме (см. разделы «Особенности применения» (Удлинение интервала QT) и «Передозировка»), артериальная гипотензия; коллапс, подобный шоку; аллергический васкулит.

Со стороны дыхательной системы: одышка (диспноэ), бронхоспазм, аллергический пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: отсутствие аппетита, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, диспепсия, расстройства пищеварения, вздутие живота, запор, геморрагическая диарея, что может свидетельствовать об энтероколите, включая псевдомембранозный колит (см. раздел «Особенности применения»), панкреатит, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение показателей печеночных энзимов (АлАТ/АсАТ, щелочная фосфотаза, гамма-глютамилтранспептидаза), повышение билирубина; гепатит, желтуха, тяжелое поражение печени, включая случаи острой печеночной недостаточности (иногда летальные), преимущественно у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожных тканей 2 : покраснение кожи, образование волдырей, сыпь, зуд, крапивница, гипергидроз, полиморфная эритема, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, повышенная чувствительность к солнечному и ультрафиолетовому излучению, лейкоцитопластический васкулит, стоматит.

Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) (см. раздел «Особенности применения»), локализованная сыпь на коже, что вызвана лекарственными средствами.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани*: артралгия, миалгия, поражение сухожилий (см. раздел «Особенности применения»), в том числе их воспаление (тендинит) (например, ахиллова сухожилия), мышечная слабость, которая может иметь особое значение для больных тяжелой myasthenia gravis (см. раздел «Особенности применения»), рабдомиолиз, разрыв связок, разрыв мышц, разрыв сухожилия (например, ахиллова) (см. раздел «Особенности применения»), артрит, боль в суставах, боль в мышцах.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: повышенные показатели креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность (например, вследствие интерстициального нефрита).

Со стороны эндокринной системы: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона, случаи гипогликемической комы.

Общие расстройства: астения, общая слабость, повышение температуры тела (пирексия), боль (включая боль в спине, груди и конечностях), как и при применении других фторхинолонов, возможны приступы порфирии у пациентов с наличием порфирии.

1 Анафилактические и анафилактоидные реакции иногда могут возникать даже после первой дозы лекарственного средства.

2 Кожно-слизистые реакции могут иногда возникать даже после первой дозы препарата.

* В очень редких случаях у пациентов, которые получали хинолоны и фторхинолоны, независимо от имеющихся факторов риска, сообщали о длительных (в течение месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакциях, которые влияют на различные, а иногда на несколько сразу, систем организма и органы чувств (в том числе реакции, такие как тендинит, разрыв сухожилия, артралгия, боль в конечностях, нарушение походки, невропатии, связанные с парестезией, депрессия, усталость, нарушение памяти, нарушение сна, нарушение слуха, зрения, вкуса и запаха).