Зміст:

Імован ® (Imovane ® ) Лікарські препарати

оболонка: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь або Opadry OY-38906, що містить гіпромелозу, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі таблетки еліптичної форми, вкриті оболонкою, з насічкою з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Снодійні та седативні засоби. Код ATХ N05C F01.

Фармакологічні властивості

Зопіклон належить до групи циклопіролонів та споріднений з фармацевтичним класом бензодіазепінів. Фармакодинамічні ефекти зопіклону є якісно подібними до ефектів інших сполук цього класу: міорелаксант, анксіолітик, заспокійливий та снодійний агент, протисудомний засіб, амнестик (спричиняє порушення пам’яті).

Ці ефекти зумовлені тим, що він діє як специфічний агоніст рецепторів, які належать до макромолекулярного рецепторного комплексу ГАМК-омега у центральній нервовій системі (які називаються BZ1 та BZ2 і модулюють відкриття каналів для іонів хлору).

Було встановлено, що у людини зопіклон продовжує тривалість сну, поліпшує його якість та зменшує частоту нічних та ранніх пробуджень.

Цей вплив зумовлений характерними електроенцефалографічними характеристиками, які відрізняються від тих, що притаманні для дії бензодіазепінів. Полісомнографічні дослідження показують, що зопіклон зменшує тривалість стадії I та збільшує тривалість стадії II сну, підтримує або подовжує стадії глибокого сну (III та IV) та підтримує стадію парадоксального сну, або стадію «швидких рухів очей» (ШРО).

Зопіклон швидко абсорбується: пікові плазмові концентрації досягаються через 1,5–2 години та становлять 30, 60 та 115 нг/мл після введення 3,75 мг, 7,5 мг та 15 мг відповідно. Біодоступність становить близько 80%.

На абсорбцію не впливає час прийому, багатократний прийом і стать пацієнта.

Зопіклон дуже швидко розподіляється із судинного русла. Зв’язування з білками плазми крові є невеликим (близько 45%); зв’язування ненасичуване. Ризик лікарських взаємодій внаслідок заміщення на місці зв’язування з білком дуже низький.

Зменшення концентрації в плазмі крові в інтервалі доз від 3,75 мг до 15 мг не залежить від дози. Період напіввиведення становить приблизно 5 годин.

Бензодіазепіни та споріднені з ними сполуки перетинають гематоенцефалічний бар’єр і плаценту та екскретуються у грудне молоко. При грудному годуванні фармакокінетичні профілі зопіклону в молоці та плазмі крові матері є подібними. Оціночний відсоток дози, який споживається при цьому немовлям, не перевищує 0,2% дози, отриманої матір’ю за 24 години.

У печінці відбувається інтенсивний метаболізм зопіклону. Два основних метаболіти − це N-оксид (є фармакологічно активним у тварин) та N-деметильована похідна (фармакологічно не активна у тварин). Видимі періоди їхнього напіввиведення, визначені у дослідженнях виведення із сечею, становлять приблизно 4,5 та 7,5 години відповідно. Це узгоджується з тим фактом, що після отримання повторних доз (15 мг) протягом 14 днів не спостерігається значної їх кумуляції. Під час досліджень не відмічалося підвищення ферментативної активності у тварин, навіть при введенні високих доз.

Низькі показники ниркового кліренсу незміненого зопіклону (в середньому 8,4 мл/хв) порівняно з плазмовим кліренсом (232 мл/хв) свідчать, що зопіклон виводиться з організму головним чином у формі метаболітів. Приблизно 80% речовини виводиться нирками у вигляді вільних метаболітів (N-оксид та N-деметильована похідна), а близько 16% − з фекаліями.

Групи пацієнтів особливого ризику.

Пацієнти літнього віку: незважаючи на те, що печінковий метаболізм дещо знижений, а середній період напіввиведення становить 7 годин, під час численних досліджень не було виявлено кумуляції зопіклону в плазмі після повторних введень.

Пацієнти з нирковою недостатністю: при тривалому застосуванні препарату не відмічалося кумуляції зопіклону та його метаболітів. Зопіклон проникає крізь діалізні мембрани. При лікуванні передозування гемодіаліз не є доцільним, оскільки зопіклон має великий об’єм розподілу.

Хворі на цироз печінки: плазмовий кліренс зопіклону значно знижується через уповільнене деметилювання, тому для цих пацієнтів потрібна корекція дозування.

Показання

Короткострокове лікування тяжких розладів сну у дорослих: ситуативне та тимчасове безсоння.

Протипоказання

Препарат ніколи не слід застосовувати пацієнтам з:

  • підвищеною чутливістю до зопіклону або до будь-якої з допоміжних речовин препарату;
  • тяжкою дихальною недостатністю;
  • синдромом апное уві сні;
  • тяжкою, гострою або хронічною печінковою недостатністю (через ризик виникнення енцефалопатії);
  • міастенією;
  • алергією на продукти з пшениці (окрім непереносимості пшениці при целіакії);
  • парасомнією, яка раніше виникала після прийому зопіклону (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Седативні препарати. Необхідно враховувати те, що багато лікарських засобів або речовин можуть обумовлювати адитивні пригнічувальні ефекти щодо центральної нервової системи (ЦНС) та зменшувати концентрацію уваги у пацієнта. Порушення здатності до концентрації уваги може створювати небезпеку під час керування транспортними засобами чи роботи з іншими механізмами. До таких речовин належать похідні морфіну (аналгетики, протикашльові засоби та засоби замісного лікування наркозалежності), нейролептики, барбітурати, бензодіазепіни, небензодіазепінові анксіолітики (такі як мепробамат), снодійні препарати, седативні антидепресанти (амітриптилін, доксепін, міансерин, міртазапін, триміпрамін), седативні H1-антигістамінні препарати, антигіпертензивні препарати центральної дії, баклофен і талідомід.

Снодійні препарати. На сьогодні як снодійні призначають або бензодіазепіни та їхні похідні (золпідем, зопіклон), або H1-антигістамінні препарати. Окрім посилення седативного ефекту, у разі призначення разом з іншими депресантами ЦНС або у разі вживання алкоголю необхідно брати до уваги можливе потенціювання ефекту пригнічення дихальної функції бензодіазепінами при їх призначенні разом з морфіноподібними речовинами, іншими бензодіазепінами або фенобарбіталом, особливо у пацієнтів літнього віку.

Одночасне застосування бензодіазепінів та інших седативно-снодійних лікарських засобів, включаючи зопіклон та опіоїди, збільшує ризик седативного ефекту, пригнічення дихання, коми та смерті через додатковий пригнічувальний вплив на центральну нервову систему (ЦНС). Дозування та тривалість лікування бензодіазепінами та опіоїдами при їх одночасному застосуванні слід обмежувати (див. розділ «Особливості застосування»).

Алкоголь (як напій або допоміжна речовина) потенціює седативний ефект бензодіазепінів та споріднених з ним речовин. Внаслідок зниження концентрації уваги керувати транспортним засобом та працювати з іншими механізмами може бути небезпечно.

Пацієнтам слід уникати вживання алкогольних напоїв або приймання ліків, які містять алкоголь.

Натрій (натрію оксибутират). Посилення пригнічення центральної нервової системи. Порушення здатності до концентрації уваги може створювати небезпеку під час керування транспортними засобами чи роботи з іншими механізмами.

Комбінації, які потребують вжиття запобіжних заходів.

Рифампіцин. Зниження концентрації в плазмі та зменшення ефективності зопіклону внаслідок посилення його метаболізму у печінці, тому одночасне застосування зопіклону і рифампіцину потребує ретельного клінічного моніторингу. У разі необхідності може бути призначений інший снодійний засіб.

Барбітурати. Підвищення ризику пригнічення дихальної функції, яке може бути летальним у разі передозування.

Інші снодійні препарати. Посилення пригнічення центральної нервової системи.

Інші седативні засоби. Посилення пригнічення центральної нервової системи.

Інші засоби, що пригнічують активність центральної нервової системи: похідні морфіну (аналгетики, протикашльові засоби та препарати для замісної терапії при лікуванні наркотичної залежності, окрім бупренорфіну), нейролептики, барбітурати, анксіолітики, інші снодійні, седативні антидепресанти, протиепілептичні лікарські засоби, анестетики, седативні Н1-антигістамінні засоби, антигіпертензивні засоби центральної дії, баклофен, талідомід, пізотифен. Посилення пригнічення активності ЦНС. Внаслідок зниження концентрації уваги керувати транспортним засобом та працювати з іншими механізмами може бути небезпечно. Крім того, при одночасному застосуванні зопіклону з похідними морфіну (аналгетики, протикашльові засоби та препарати для замісної терапії при лікуванні наркотичної залежності) та барбітуратами збільшується ризик пригнічення дихання, яке у разі передозування може бути летальним.

Наркотичні аналгетики посилюють ейфорію, що може призвести до збільшення психічної залежності.

Зопіклон метаболізується за допомогою цитохрому Р450 (CYP 3A4-ізоензим), тому при одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 плазмові рівні зопіклону можуть зростати, а при одночасному застосуванні з індукторами CYP3A4 плазмові рівні зопіклону можуть знижуватись.

Бупренорфін. При застосуванні бупренорфіну як замісної терапії при лікуванні наркотичної залежності підвищується ризик пригнічення дихання, яке потенційно може бути летальним. Необхідно ретельно зважити ризик/користь застосування цієї комбінації. Пацієнтів слід попередити про необхідність суворо дотримуватися доз, призначених лікарем.

Клозапін. Підвищений ризик розвитку колапсу із зупинкою дихання та/або зупинкою серця.

Кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин. Незначне посилення седативних ефектів зопіклону.

Кетоконазол, ітраконазол, вориконазол. Незначне посилення седативних ефектів зопіклону.

Нелфінавір, посилений ритонавіром інгібітор протеази. Незначне посилення седативних ефектів зопіклону.

Особливості застосування

Застереження. Цей лікарський засіб містить лактозу тому його не рекомендовано застосовувати пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази саамів або синдром мальабсорбції глюкози-галактози.

Цей лікарський засіб містить дуже малі кількості глютену (із пшеничного крохмалю), але не повинен спричиняти проблеми пацієнтам з целіакією. Одна таблетка містить не більше ніж 6,0 мкг глютену. Пацієнтам з алергією на пшеницю (окрім целіакії) не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Звикання до препарату. При застосуванні бензодіазепінів або споріднених з ним речовин протягом декількох тижнів їх седативний та снодійний ефекти можуть поступово зменшуватись, незважаючи на те, що доза залишається незміненою.

У пацієнтів, у яких період лікування препаратом Імован ® не перевищував 4 тижні, не спостерігалося вираженого звикання до препарату.

Застосування зопіклону може призвести до зловживання препаратом та/або розвитку фізичної та психологічної залежності від препарату.

Ризик розвитку залежності від препарату збільшується з підвищенням дозування та з подовженням тривалості лікування цим лікарським засобом. Ризик зловживання та залежності є вищим у пацієнтів з наявністю в анамнезі психічних розладів та/або зловживання алкоголем, забороненими речовинами або наркотиками. Зопіклон потрібно застосовувати з особливою обережністю пацієнтам з наявністю нині або в анамнезі зловживання або залежності від алкоголю, заборонених речовин чи наркотиків.

Залежність може розвиватися при застосуванні терапевтичних доз у пацієнтів без специфічних факторів ризику.

У виняткових випадках залежність від зопіклону спостерігалася при застосуванні терапевтичних доз.

Після припинення лікування залежність може призводити до появи симптомів відміни.

Деякі з цих симптомів виникають часто: безсоння, головний біль, надмірна тривожність, міалгія, напруженість м’язів і дратівливість.

Інші симптоми виникають рідше: збуджений стан або навіть сплутаність свідомості, парестезія кінцівок, підвищена чутливість до світла, шуму і фізичного контакту, деперсоналізація, дереалізація, галюцинації та судоми.

Симптоми відміни також включають тремор, відчуття серцебиття, тахікардію, делірій, нічні жахи, роздратованість, гіперакузію, оніміння та поколювання у кінцівках.

Симптоми відміни можуть розвиватися через декілька днів після припинення лікування. При застосуванні бензодіазепінів короткої дії, особливо у високих дозах, симптоми відміни можуть виникнути навіть між двома прийомами доз.

Ризик виникнення лікарської залежності може зростати у разі одночасного застосування декількох бензодіазепінів при лікуванні тривожних розладів або порушень сну.

Також відомі випадки зловживання препаратом.

Рикошетне безсоння. Цей минущий ефект рикошету може проявлятися як загострення безсоння, з приводу якого початково і призначалося лікування бензодіазепінами або спорідненими з ними препаратами.

Психомоторні порушення. Як і будь-які інші седативні/снодійні речовини, зопіклон обумовлює пригнічувальну дію на центральну нервову систему. Через кілька годин після прийому препарату можуть виникати психомоторні порушення.

Ризик психомоторних розладів, у тому числі порушення здатності керувати автотранспортом, зростає у таких ситуаціях:

  • застосування цього лікарського засобу за менше ніж 12 годин перед виконанням діяльності, яка потребує концентрації уваги (див. розділ «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»);
  • застосування дози, вищої за рекомендовану;
  • одночасне застосування разом з іншими засобами, які пригнічують функцію центральної нервової системи, алкоголем, забороненими речовинами або іншими лікарськими засобами, які збільшують концентрації зопіклону в крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам слід порадити уникати небезпечних видів діяльності, які вимагають повної концентрації уваги або рухової координації, таких як робота з механізмами або керування автотранспортом, після прийому зопіклону, особливо протягом 12 годин після прийому цього препарату.

Амнезія. Протягом декількох годин після прийому таблетки може виникати антероградна амнезія. Щоб знизити ризик її розвитку, пацієнт повинен приймати таблетку безпосередньо перед сном, тобто вже у ліжку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), і переконатися, що умови є максимально сприятливими для декількох годин неперервного сну (7–8 годин).

Поведінкові розлади. У деяких пацієнтів бензодіазепіни та споріднені з ними речовини можуть спричинити синдром зміни свідомості (різного ступеня) із порушенням пам’яті та поведінки.

Можуть розвиватися такі симптоми:

  • загострення безсоння, нічні жахи, збуджений стан, нервозність;
  • делірій, марення, галюцинації, онейроїдний стан, сплутаність свідомості, психозоподібні симптоми;
  • психічна загальмованість, легка збудливість;
  • ейфорія, дратівливість;
  • антероградна амнезія;
  • сугестивність (навіюваність).

Ці симптоми можуть супроводжуватися розладами, які є потенційно шкідливими для пацієнта чи інших осіб:

  • аномальна поведінка;
  • аутоагресія чи агресія стосовно інших осіб, особливо якщо члени родини або друзі намагаються завадити хворому робити те, що він бажає;
  • автоматична поведінка з подальшою амнезією.

Поява цих симптомів вимагає припинення лікування.

Психотичні зміни поведінки частіше виникають у пацієнтів з агресивною поведінкою та незвичайними реакціями на седативні препарати, бензодіазепіни, вживання алкоголю та включають також деперсоналізацію, неспокій, гнів.

Препарат впливає на когнітивні функції, а саме на розумову діяльність, концентрацію уваги. Ризик виникнення цих ускладнень більш виражений у пацієнтів з церебральними порушеннями.

Деякі пацієнти можуть відчувати неспокій, тривогу у денний час.

Сомнамбулізм і пов’язана з цим поведінка. У пацієнтів, які приймали зопіклон, спостерігалися епізоди порушення поведінки (коли пацієнт прийняв снодійно-седативний препарат і повністю не прокинувся), такі як сомнамбулізм та інші споріднені епізоди, як-от керування транспортом уві сні, приготування та прийом їжі, телефонні дзвінки та сексуальна активність, які супроводжувалися амнезією після пробудження.

Одночасне вживання алкоголю та прийом інших засобів, які пригнічують центральну нервову систему, підвищує ризик виникнення такої поведінки так само як і застосування зопіклону в дозах, що перевищують максимальну рекомендовану дозу.

Такі епізоди можуть виникати після першої або будь-якої наступної прийнятої дози зопіклону. Пацієнтам, у яких розвинулися порушення поведінки, пов’язані із сомнамбулізмом, рекомендується припинити прийом зопіклону, оскільки це може бути небезпечно для самих хворих та їх оточення (див. розділ «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та розділ «Побічні реакції»).

Ризик кумуляції лікарського засобу. Бензодіазепіни та споріднені з ними речовини (так само, як і будь-який інший лікарський засіб) залишаються в організмі протягом часу, що дорівнює приблизно 5 періодам напіввиведення (див. розділ «Фармакокінетика»).

У пацієнтів літнього віку та хворих з порушеннями функції печінки період напіввиведення може бути значно довшим.

Після застосування повторних доз зопіклон або його метаболіти досягають рівноважного стану набагато пізніше та при більш високому рівні.

Ефективність та безпеку засобу можна оцінювати тільки у разі досягнення рівноважного стану.

Може бути необхідна корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Під час клінічних досліджень у пацієнтів з нирковою недостатністю кумуляції зопіклону не спостерігалося (див. розділ «Фармакокінетика»).

Ризик одночасного застосування з опіоїдами.

Одночасне застосування бензодіазепінів та інших седативних снодійних засобів, включаючи зопіклон, з опіоїдами може спричинити седативний ефект, пригнічення дихання, кому та смерть.

Зважаючи на ці ризики, одночасне призначення опіоїдів та бензодіазепінів повинно обмежуватися тільки пацієнтами, для яких альтернативні варіанти лікування є недостатніми.

У разі одночасного призначення зопіклону та опіоїдів слід застосовувати найнижчу ефективну дозу, а тривалість лікування повинна бути якомога коротшою. При цьому пацієнти повинні знаходитись під пильним контролем щодо виникнення будь-яких ознак пригнічення дихання та седативного ефекту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку. Слід виявляти обережність при лікуванні бензодіазепінами чи спорідненими з ними препаратами пацієнтів літнього віку через підвищений ризик виникнення поведінкових розладів та ризик розвитку седативного та/або міорелаксантного ефектів, що може стати причиною падінь, які часто мають серйозні наслідки для цієї категорії хворих.

Запобіжні заходи при застосуванні. Рекомендується особлива обережність при призначенні пацієнтам, які мають в анамнезі алкоголізм чи інші види залежності від лікарських засобів або інших речовин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перед призначенням снодійного засобу в усіх випадках безсоння вимагається проведення всебічної оцінки та усунення першопричин його виникнення.

Безсоння може бути ознакою фізичного або психічного розладу. У разі якщо після короткого періоду лікування безсоння зберігається або загострюється, клінічний діагноз слід оцінити повторно.

Тривалість лікування. Тривалість лікування пацієнта повинна бути встановлена чітко за показаннями, залежно від наявного у нього виду безсоння (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Суїцид, депресія, великий депресивний епізод.

Дані деяких епідеміологічних досліджень свідчать про підвищену частоту виникнення думок суїцидального характеру, спроб самогубства та випадків самогубства у пацієнтів з депресією або без неї, які отримували бензодіазепіни та інші снодійні засоби, в тому числі зопіклон. Однак причинно-наслідкового зв’язку встановлено не було.

Оскільки безсоння може бути симптомом депресії, то депресію потрібно лікувати. Якщо безсоння зберігається, клінічний діагноз слід оцінити повторно.

У пацієнтів з великим депресивним епізодом бензодіазепіни та споріднені з ними препарати не слід призначати як монотерапію, оскільки вони не лікують депресію, а тому вона продовжуватиме розвиватися далі, супроводжуючись незміненим чи підвищеним ризиком суїциду.

Оскільки у таких пацієнтів може існувати ризик суїциду, то з метою зведення до мінімуму ризику умисного передозування у їх розпорядженні повинна знаходитися найменша кількість таблеток зопіклону.

Поступове зниження дози. Пацієнтам потрібно чітко пояснити, як поступово припинити процес лікування.

Окрім необхідності поступового зниження дозування, пацієнтів також потрібно попередити про ризик виникнення рикошетного безсоння, щоб звести до мінімуму розвиток будь-якого безсоння, яке може виникнути через симптоми, спричинені припиненням лікування, навіть поступовим.

Пацієнти повинні бути поінформовані про можливий дискомфорт під час періоду поступового припинення лікування.

Дихальна недостатність. Призначаючи бензодіазепіни та споріднені з ними препарати пацієнтам з дихальною недостатністю, слід пам’ятати про їхню пригнічувальну дію на дихальний центр (особливо тому, що тривожність і неспокій можуть бути попереджувальними ознаками дихальної декомпенсації, яка вимагає переведення хворого до відділення інтенсивної терапії) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку з нирковою недостатністю. Хоча після тривалого застосування не було виявлено кумуляції зопіклону, цій групі пацієнтів рекомендується призначати половину звичайної рекомендованої дози як застережний захід (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та розділ «Особливості застосування»).

Слід бути обережними при призначені пацієнтам з депресіями.

Не рекомендується призначати хворим із тяжкою печінковою недостатністю та енцефалопатією.

Не рекомендується призначати препарат на початковому етапі лікування психозів.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Значний обсяг даних, зібраних під час когортних досліджень, не виявив жодних доказів того, що застосування бензодіазепінів під час першого триместру вагітності призводить до якихось вад розвитку у дитини. Проте у деяких епідеміологічних дослідженнях типу «випадок–контроль» спостерігалася підвищена частота виникнення розщеплення верхньої губи та піднебіння на фоні застосування бензодіазепінів. Згідно з цими даними частота виникнення розщеплення верхньої губи та піднебіння становила менше 2 випадків на 1000 новонароджених, які зазнавали впливу бензодіазепінів під час внутрішньоутробного розвитку, у порівнянні з очікуваною частотою 1 на 1000 у загальній популяції.

Було описано ослаблення ворушіння плода та зміну частоти серцевих скорочень плода при застосуванні високих доз бензодіазепінів під час другого та/або третього триместрів вагітності. Застосування бензодіазепінів в кінці вагітності, навіть у низьких дозах, може обумовлювати такі ознаки впливу препарату на новонародженого, як аксіальна гіпотонія і утруднення смоктання, що призводить до незадовільного набору маси тіла. Хоча ці ознаки оборотні, вони можуть утримуватися впродовж 1–3 тижнів залежно від періоду напіввиведення призначеного бензодіазепіну. При застосуванні високих доз препарату у новонародженого можуть виникати пригнічення дихання або апное та гіпотермія. Крім того, у новонародженого може розвиватися синдром відміни, навіть у разі відсутності ознак впливу препарату. Характерними ознаками цього стану є, зокрема, надмірна збудливість, психомоторне збудження та тремор у новонародженого, які виникають через деякий час після пологів. Час до появи цих симптомів залежить від періоду напіввиведення лікарського засобу і може бути значним у разі тривалого періоду напіввиведення.

З огляду на ці дані як запобіжний захід не рекомендовано застосовувати зопіклон під час вагітності незалежно від триместру.

Жінки репродуктивного віку, які отримують лікування зопіклоном, мають бути проінструктовані про необхідність зв’язатися зі своїм лікарем, якщо вони плануватимуть вагітність або якщо вони будуть на ранніх термінах вагітності, щоб можна було переглянути їхню потребу у лікуванні.

Якщо під час вагітності лікування зопіклоном буде абсолютно необхідним, незадовго до дати пологів слід уникати призначення високих доз і зважати на описані вище ефекти під час спостереження за станом новонародженого.

У період годування груддю зопіклон застосовувати не рекомендується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Зопіклон може мати виражений вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Пацієнтів, які керують транспортними засобами і працюють з іншими механізмами, слід попередити, що, як і при застосуванні будь-яких інших снодійних препаратів, можливий ризик виникнення сонливості, уповільнення часу реакції, запаморочення, в’ялості, нечіткості зору або подвоєння в очах та зниження концентрації уваги разом із порушенням здатності керувати транспортними засобами, особливо у перші 12 годин після прийому зопіклону (див. розділ «Побічні реакції»). З метою зведення цього ризику до мінімуму рекомендовано дотримуватися інтервалу між прийомом зопіклону і керуванням транспортними засобами, роботою з іншими машинами або роботою на висоті тривалістю щонайменше 12 годин.

Порушення здатності керувати транспортними засобами і такі зміни поведінки, як засинання за кермом, можуть виникати при монотерапії зопіклоном у терапевтичних дозах.

Крім того, ці ефекти потенціюються одночасним вживанням алкоголю або застосуванням інших депресантів центральної нервової системи (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтів необхідно попередити про необхідність не вживати алкоголь або інші психоактивні речовини під час лікування зопіклоном.

Спосіб застосування та дози

Для перорального застосування.

Дозування. Лікування завжди слід розпочинати з найнижчої ефективної дози, не можна перевищувати максимальну дозу. Препарат слід приймати у ліжку безпосередньо перед сном однократно. Не слід приймати додаткову дозу препарату протягом цієї ж ночі!

Доза препарату 3,75 мг призначена спеціально для літніх людей віком понад 65 років та осіб, що належать до груп особливого ризику.

  • Дорослі віком до 65 років: 7,5 мг на добу.
  • Пацієнти віком понад 65 років: 3,75 мг на добу; дозу 7,5 мг можна застосовувати тільки у виняткових випадках.
  • Пацієнти з порушенням функції печінки або з хронічною легеневою недостатністю: рекомендована доза − 3,75 мг на добу (див. розділ «Фармакокінетика»).
  • Пацієнти з нирковою недостатністю: лікування потрібно розпочинати з дози 3,75 мг на добу (див. розділ «Фармакокінетика»).

В усіх випадках добова доза препарату Імован ® не повинна перевищувати 7,5 мг.

Лікування цим лікарським засобом повинно бути якомога коротшим та не повинно перевищувати чотири тижні, включаючи період поступового зменшення дозування лікарського засобу (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам слід рекомендувати приймати препарат протягом:

  • у випадку ситуативного безсоння − 2–5 діб (наприклад, під час подорожі);
  • у випадку тимчасового безсоння − 2–3 тижні (наприклад, викликаного серйозною подією).

У деяких випадках може виникати необхідність у подовженні терміну лікування понад рекомендований період. Термін лікування не можна подовжувати понад максимальний період без повторної оцінки стану пацієнта, оскільки зі збільшенням тривалості застосування цього лікарського засобу зростає ризик зловживання та залежності.

Діти

Безпека та ефективність застосування зопіклону дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлені. У зв’язку з цим зопіклон не рекомендований до застосування таким пацієнтам.

Передозування

Передозування може загрожувати життю, особливо у разі одночасного передозування декількома депресантами центральної нервової системи (включаючи алкоголь).

При прийомі великої кількості зопіклону передозування проявляється головним чином у пригніченні центральної нервової системи, що призводить до стану від сонливості до коми, залежно від отриманої дози. Легке передозування проявляється симптомами сплутаності свідомості або млявістю.

У більш серйозних випадках спостерігалися атаксія, м’язова гіпотонія, артеріальна гіпотензія, метгемоглобінемія, пригнічення дихання, іноді — летальні наслідки. Іншими факторами ризику, які можуть посилити симптоми передозування, є супутні захворювання.

Якщо пероральне передозування відбулося менше ніж годину тому, у хворого, який знаходиться у свідомості, можна викликати блювання; в інших випадках слід проводити промивання шлунка із захистом дихальних шляхів. Після цього може бути корисним введення активованого вугілля, щоб зменшити абсорбцію препарату.

Рекомендується ретельне спостереження за серцевою та дихальною функціями у спеціалізованому відділенні.

При лікуванні передозування гемодіаліз не є доцільним, оскільки зопіклон має великий об’єм розподілу.

Для діагностики та/або лікування випадкового чи зумисного передозування бензодіазепінів може бути корисним введення ін’єкційного флумазенілу.

Флумазеніл має вплив, протилежний дії бензодіазепінів, тому може спричинити появу неврологічних розладів (збудження, неспокій, судоми та емоціональна лабільність), особливо у хворих на епілепсію.

Побічні реакції

Побічні реакції були розподілені за частотою з використанням такої класифікації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Імуран (Imuran) Лікарські препарати

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; крохмаль прежелатинізований; магнію стеарат; кислота стеаринова; гіпромелоза; макрогол 400.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з рискою та маркуванням GX CH1.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Імуносупресанти, азатіоприн. Код АТХ L04A X01.

Фармакологічні властивості

Азатіоприн є проліками 6-меркаптопурину (6-МП). 6-МП — неактивний, але він діє як антагоніст пурину і для імуносупресії потребує клітинного поглинання та внутрішньоклітинного анаболізму до нуклеотидів тіогуаніну (НТГ). НТГ та інші метаболіти (наприклад рибонуклеотиди 6-метил-меркаптопурину) пригнічують de novo синтез пурину та взаємоперетворення нуклеотидів пурину. НТГ також інкорпоровані до нуклеїнових кислот, і це сприяє імуносупресивним ефектам препарату.

Інші потенційні механізми дії включають пригнічення багатьох шляхів біосинтезу нуклеїнових кислот, внаслідок цього — затримку проліферації клітин, що беруть участь у процесі детермінації та ампліфікації імунної відповіді.

З огляду на такий механізм дії терапевтичний ефект Імурану настає через декілька тижнів або місяців.

Дія метилнітроімідазолу, метаболіту азатіоприну, але не 6-МП, до кінця не з’ясована. Однак у деяких системах він впливає на активність азатіоприну, якщо порівнювати його з 6-МП.

Рівні азатіоприну та 6-меркаптопурину у плазмі крові не мають чіткого співвідношення з терапевтичною ефективністю або токсичністю Імурану.

Азатіоприн добре всмоктується після перорального застосування. Середня абсолютна біодоступність (діапазон) 6-МП після прийому азатіоприну 50 мг становить 47% (27–80%). Обсяг всмоктування азатіоприну аналогічний по всьому шлунково-кишковому тракті, включаючи шлунок, тонку та сліпу кишки. Однак обсяг всмоктування 6-МП після прийому азатіоприну варіабельний і може бути відмінним у різних місцях всмоктування, при цьому найвищий обсяг всмоктування спостерігається в тонкій кишці, нижчий обсяг — у шлунку, і ще нижчий — у сліпій кишці.

Хоча досліджень щодо впливу прийому їжі при лікуванні азатіоприном не проводили, були проведені дослідження фармакокінетики 6-МП, що є актуальними для азатіоприну. Середня відносна біодоступність 6-МП була приблизно на 27% нижча після прийому їжі або молока порівняно з утриманням від їжі на ніч. 6-МП нестабільний у молоці через наявність ксантиноксидази (розпад на 30% протягом 30 хвилин) (див. розділ «Фармакокінетика: Метаболізм» і «Спосіб застосування та дози»). Азатіоприн можна приймати разом з їжею або натще, але пацієнтам слід стандартизувати спосіб застосування. Препарат не слід приймати разом із молоком або молочними продуктами (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Після перорального прийому [ 35 S]-азатіоприну максимальна радіоактивність у плазмі крові спостерігається через 1–2 години, після чого зменшується з періодом напіввиведення 4–6 годин. Це не є оцінкою періоду напіввиведення самого азатіоприну, а відображає виведення з плазми крові азатіоприну та [ 35 S]-вмісних метаболітів препарату. Як наслідок швидкого та екстенсивного метаболізму азатіоприну лише частка радіоактивності, виміряна у плазмі крові, відноситься до неметаболізованого препарату. У дослідженнях, в яких концентрацію азатіоприну та 6-меркаптопурину в плазмі крові визначали після внутрішньовенного введення азатіоприну, було встановлено, що середній показник T1/2 в плазмі крові для азатіоприну знаходиться в діапазоні 6–28 хвилин, а середній показник T1/2 в плазмі крові для 6-меркаптопурину — в діапазоні 38–114 хвилин після внутрішньовенного введення препарату.

Об’єм розподілу у стані рівноваги азатіоприну невідомий. Середній показник розподілу у стані рівноваги (± станд. відхилення), що спостерігається, для 6-МП становить 0,9 (± 0,8) л/кг, хоча це може бути занижене значення, оскільки 6-МП виводиться по всьому організму (а не лише у печінці).

Після внутрішньовенного або перорального застосування 6-МП його концентрації у спинномозковій рідині низькі або незначні.

Азатіоприн in vivo швидко розпадається на 6-МП та метилнітроімідазол під впливом глютатіон-S-трансферази. 6-МП швидко проходить крізь мембрану клітини і в результаті проходження багаторівневих шляхів екстенсивно метаболізується до активних та неактивних метаболітів, при цьому жоден із ферментів не є переважним. Через складний метаболізм пригнічення одного ферменту не може пояснювати усі випадки недостатньої ефективності лікування та/або тяжкої мієлосупресії. Переважними ферментами, відповідальними за метаболізм 6-МП або його подальших метаболітів, є поліморфний фермент тіопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ) (див. «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій: Аміносаліцилати»), ксантиноксидаза (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій: Алопуринол/оксипуринол/тіопуринол» та «Фармакокінетика: Всмоктування»), інозинмонофосфатдегідрогеназа (ІМФДГ) (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій: Рибавірин») та гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза (ГФРТ). Інші ферменти, що беруть участь у формуванні активних та неактивних метаболітів: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, що утворює НТГ) та інозинтрифосфатпірофосфатаза (ІТФ-аза). Сам азатіоприн також метаболізується альдегідоксидазою, утворюючи 8-гідроксиазатіоприн, що може бути активним. Також існують численні неактивні метаболіти, що утворюються іншими шляхами.

Існує доказ того, що поліморфізм у генах, що кодують різні системи ферментів, задіяних у метаболізмі азатіоприну, може прогнозувати побічні дії лікування азатіоприном.

Тіопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ).

Активність ТПМТ обернено пропорційна до еритроцитарної концентрації похідних від 6-МП нуклеотидів тіогуаніну, при цьому чим вищі концентрації нуклеотидів тіогуаніну, тим значніше зниження рівня лейкоцитів та нейтрофілів. У пацієнтів із дефіцитом ТПМТ виникають дуже високі концентрації цитотоксичних нуклеотидів тіогуаніну.

Дослідження генотипу можуть визначити алельний профіль пацієнта. На даний час 3 алелі — TПMT*2, TПMT*3A та TПMT*3C — відповідальні за зниження активності ТПМТ у 95% пацієнтів. Приблизно 0,3% (1:300) пацієнтів мають дві нефункціональні алелі (гомозиготний дефіцит) гена ТПМТ і мають слабку ферментну активність або таку, що зовсім неможливо визначити. Приблизно 10% пацієнтів мають одну нефункціональну алель (гетерозиготний дефіцит), що призводить до низької або посередньої активності ТПМТ, і 90% пацієнтів мають нормальну активність ТПМТ із двома функціональними алелями. Також існує група пацієнтів (приблизно 2%), що мають дуже високу активність ТПМТ. Фенотипічне дослідження визначає рівень нуклеотидів тіопурину або активність ТПМТ в еритроцитах і також може бути інформативним (див. розділ «Особливості застосування»).

Через 24 години після перорального прийому 100 мг 35 S-азатіоприну 50% радіоактивності виводилися із сечею і 12% — з калом. Азатіоприн головним чином виводиться із сечею у вигляді неактивного окисненого метаболіту 6-тіосечової кислоти. Менше 2% виводилися із сечею у вигляді азатіоприну або 6-МП. Азатіоприн має високий показник виведення із загальним кліренсом, що перевищує 3 л/хв у здорових добровольців. Стосовно ниркового кліренсу або періоду напіврозпаду азатіоприну дані відсутні. Нирковий кліренс 6-МП та його період напіврозпаду становлять 191 мл/хв/м 2 та 0,9 години відповідно.

Також у сечі виявляється 1-метил-4-нітро-5-тіоімідазол як менш значний продукт екскреції. Це, ймовірно, свідчить про те, що азатіоприн ексклюзивно розщеплюється шляхом нуклеофільної атаки у 5-позиції кільця нітроімідазолу з утворенням 6-меркаптопурину та 1-метил-4-нітро-5-(S-глутатіоніл)імідазолу. Невелика частка препарату може розщеплюватися між атомом S та пуриновим кільцем. Лише невелика кількість введеного азатіоприну виводиться у неметаболізованій формі із сечею.

Для пацієнтів літнього віку дослідження не проводили (див. «Спосіб застосування та дози»).

Діти з надмірною масою тіла

Під час клінічного дослідження в США 18 дітей (віком від 3 до 14 років) були порівну поділені на дві групи, в яких співвідношення маси тіла та зросту перевищувало або було нижче 75 перцентиль. Кожна дитина отримувала підтримувальне лікування 6-МП, і дозування розраховувалося на основі площі поверхні тіла дитини. Середній показник AUC (0-¥) 6-MП у групі, де співвідношення перевищувало 75 перцентиль, був у 2,4 рази менший, ніж у групі, де співвідношення було нижче 75 перцентиль. Таким чином, для дітей із надмірною масою тіла можуть бути потрібні вищі допустимі дози азатіоприну, рекомендується здійснювати контроль за відповіддю на лікування у таких пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дослідження азатіоприну не показали відмінності у фармакокінетиці 6-МП у пацієнтів з уремією порівняно з пацієнтами з нирковим трансплантатом. Через брак даних щодо активних метаболітів азатіоприну при нирковій недостатності необхідно враховувати можливість зниження дози для пацієнтів із порушенням ниркової функції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Азатіоприн та/або його метаболіти виводяться під час гемодіалізу, при цьому приблизно 45% радіоактивних метаболітів виводяться протягом 8 годин діалізу.

Дослідження азатіоприну проводилося за участю трьох груп пацієнтів із нирковими трансплантатами: пацієнти без печінкової недостатності, пацієнти з печінковою недостатністю (але без цирозу) та пацієнти з печінковою недостатністю та цирозом. Дослідження показало, що вплив 6-меркаптопурину був у 1,6 разу вищим у пацієнтів із печінковою недостатністю (але без цирозу) та у 6 разів вищим у пацієнтів з печінковою недостатністю та цирозом порівняно з пацієнтами без печінкової недостатності. Таким чином, для пацієнтів із порушенням печінкової функції необхідно враховувати можливість зниження дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Показання

Як імуносупресивний антиметаболіт окремо або частіше з іншими препаратами (зазвичай кортикостероїдами) та процедурами, що впливають на імунну відповідь. Терапевтичний ефект може ставати очевидним лише через декілька тижнів чи місяців і може включати стероїдзберігаючий ефект, що знижує токсичність, пов’язану з високими дозами та тривалим застосуванням кортикостероїдів.

У комбінації з кортикостероїдами та/або іншими імуносупресивними препаратами та процедурами для профілактики реакції відторгнення органів при трансплантації нирок, серця, печінки, а також для зменшення потреби у кортикостероїдах при трансплантації нирок.

Для лікування запального захворювання кишечнику (ЗЗК) (хвороби Крона чи виразкового коліту) помірного або тяжкого ступеня у пацієнтів, які потребують лікування кортикостероїдами, у пацієнтів, які не переносять кортикостероїди, або у пацієнтів, захворювання яких є рефрактерним до інших варіантів стандартного лікування першої лінії.

Як монотерапія або частіше у комбінації з кортикостероїдами та/або іншими препаратами та процедурами для клінічного покращення (що може включати зменшення дози або відміну кортикостероїдів) у частки пацієнтів при таких хворобах:

  • тяжкий ревматоїдний артрит;
  • системний червоний вовчак;
  • дерматоміозит і поліміозит;
  • аутоімунний хронічний активний гепатит;
  • вульгарна пухирчатка;
  • вузликовий поліартеріїт;
  • аутоімунна гемолітична анемія;
  • хронічна рефрактерна ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура.
  • рецидивний переміжний розсіяний склероз.

Протипоказання

Імуран протипоказаний хворим з відомою гіперчутливістю до азатіоприну та інших компонентів препарату. Гіперчутливість до 6-меркаптопурину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Їжа, молоко та молочні продукти.

Прийом азатіоприну з їжею може дещо зменшити системну експозицію, однак малоймовірно, що це є клінічно значущим (див. розділ «Побічні реакції»). Отже, азатіоприн можна приймати разом з їжею або натще, але пацієнтам слід стандартизувати спосіб застосування. Препарат не слід приймати разом з молоком або молочними продуктами, оскільки вони містять ксантиноксидазу (фермент, який метаболізує 6-меркаптопурин), що може призвести до зниження концентрації 6-меркаптопурину в плазмі крові (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).

Імуносупресивна активність Імурану може мати атиповий та потенційно негативний вплив на дію живих вакцин, тому застосування живих вакцин хворим не рекомендується щонайменше ще 3 місяці після закінчення лікування азатіоприном (див. розділ «Особливості застосування»).

Можлива послаблена відповідь на неживі вакцини; подібна реакція спостерігалася на вакцину від гепатиту В при введенні її хворим, які лікувалися комбінацією азатіоприну та кортикостероїдів.

За даними невеликого клінічного дослідження було встановлено, що стандартні терапевтичні дози азатіоприну не порушують реакцію на введення полівалентної пневмококової вакцини, якщо оцінювати це на основі середньої концентрації антикапсулярних специфічних антитіл.

Вплив одночасно застосованих лікарських засобів на азатіоприн.

Рибавірин пригнічує фермент інозинмонофосфатдегідрогеназу (ІМФДГ), що призводить до зниження продукування активних нуклеотидів 6-тіогуаніну. При одночасному прийомі азатіоприну та рибавірину повідомлялося про тяжку мієлосупресію; отже, їх одночасний прийом не рекомендується (див. розділи «Фармакокінетика: Метаболізм» та «Особливості застосування»).

Цитостатики/мієлосупресори (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі можливості слід уникати одночасного застосування з цитостатиками та препаратами з мієлосупресивним ефектом, такими як пеніциламін. Є повідомлення про виникнення серйозних гематологічних змін при одночасному застосуванні Імурану та триметоприму/сульфаметоксазолу ко-тримоксазолу.

Є також повідомлення про можливий розвиток гематологічних відхилень при одночасному застосуванні азатіоприну та інгібіторів АПФ.

Імовірно також, що циметидин та індометацин можуть мати мієлосупресивний ефект, що буде посилюватись одночасним застосуванням азатіоприну.

Алопуринол/оксипуринол/тіопуринол та інші інгібітори ксантиноксидази.

Дія ксантиноксидази пригнічується алопуринолом, оксипуринолом та тіопуринолом, що призводить до зниження перетворення біологічно активної 6-тіоінозинової кислоти до біологічно неактивної 6-тіосечової кислоти. При одночасному застосуванні алопуринолу, оксипуринолу та/або тіопуринолу із 6-меркаптопурином або азатіоприном дози останніх слід зменшувати до 25% від звичайних (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З огляду на дані доклінічних досліджень, інші інгібітори ксантиноксидази, такі як фебуксостат, можуть подовжувати дію азатіоприну, що, можливо, призводить до підсилення супресії кісткового мозку. Одночасне застосування не рекомендується, оскільки недостатньо даних для визначення адекватного зниження дози азатіоприну.

Існують свідоцтва, що in vitro та in vivo похідні аміносаліцилатів (наприклад олсалазин, месалазин або сульфосалазин) пригнічують фермент ТПМТ. Тому при одночасному прийомі з похідними аміносаліцилатів необхідно розглядати можливість зниження дозувань азатіоприну (див. розділ «Особливості застосування»).

Метотрексат (20 мг/м 2 перорально) підвищував AUC 6-меркаптопурину приблизно на 31% і метотрексат (2 або 5 г/м 2 внутрішньовенно) підвищував AUC 6-меркаптопурину на 69 та 93% відповідно. Отже, у разі прийому азатіоприну разом із високими дозами метотрексату необхідно регулювати дозування для підтримки належного рівня лейкоцитів у крові.

Спостерігалася взаємодія між азатіоприном та інфліксимабом. У пацієнтів, які отримують азатіоприн, спостерігається тимчасове підвищення рівнів нуклеотиду 6-тіогуаніну (активного метаболіту азатіоприну) та зниження середньої кількості лейкоцитів у перші тижні після інфузії інфліксимабу, що повертаються до попередніх значень через 3 місяці.

Препарати, що блокують нервово-м’язову передачу.

Існують клінічні докази того, що азатіоприн є антагоністом недеполяризуючих міорелаксантів, таких як кураре, d-тубокурарин та панкуроній. Експериментальні дані підтверджують, що азатіоприн проявляє зворотний ефект на нервово-м’язову блокаду, спричинену недеполяризуючими агентами, такими як d-тубокурарин, і демонструють, що азатіоприн посилює нервово-м’язову блокаду, спричинену деполяризуючими агентами, такими як сукцинілхолін (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив азатіоприну на інші лікарські засоби.

Повідомлялося про пригнічення антикоагулянтного ефекту варфарину та аценокумаролу у разі їх прийому разом з азатіоприном; тому можуть бути потрібні вищі дози антикоагулянтів. Отже, під час одночасного прийому антикоагулянтів з азатіоприном рекомендується ретельно проводити коагуляційні проби.

Особливості застосування

Імунізація із використанням живої вакцини може потенційно призвести до інфекційного захворювання у пацієнта з пригніченим імунітетом. Тому не рекомендується проводити імунізацію живими вакцинами щонайменше 3 місяці після закінчення лікування азатіоприном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується одночасний прийом рибавірину та азатіоприну. Рибавірин може знижувати ефективність та підвищувати токсичність азатіоприну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування Імурану є потенційно небезпечним. Тому його слід призначати тільки у тому разі, коли існує можливість адекватного контролю за хворим з метою виявлення токсичних ефектів протягом всього періоду лікування.

Необхідно ретельно контролювати гематологічну відповідь та зменшити підтримувальне дозування до мінімального, достатнього для отримання клінічної відповіді.

Рекомендується протягом перших 8 тижнів лікування Імураном щотижня або частіше (при застосуванні високих доз або при наявності тяжкої ниркової та/або печінкової недостатності) проводити повний аналіз крові, включаючи підрахунок тромбоцитів. У подальшому частоту аналізу крові можна зменшити, але не менш ніж до 1 разу на місяць, у крайньому випадку — не менш ніж 1 аналіз у 3 місяці.

При перших ознаках патологічного погіршення картини крові необхідно негайно перервати лікування, оскільки рівень лейкоцитів та тромбоцитів може падати після припинення лікування.

Пацієнти, які отримують Імуран, повинні негайно повідомляти свого лікаря про появу у них інфекцій, раптових синців або кровотеч та інших проявів пригнічення кісткового мозку. Супресія кісткового мозку оборотна, якщо припинити прийом азатіоприну швидко.

Азатіоприн — гепатотоксичний препарат, і під час лікування необхідно періодично проводити дослідження печінкової функції. Для пацієнтів із попереднім захворюванням печінки або тих, хто отримує іншу потенційно гепатотоксичну терапію, рекомендується більш частий контроль. Необхідно попередити пацієнта, що він має негайно припинити прийом азатіоприну при виникненні вираженої жовтяниці.

Дуже рідко у деяких пацієнтів з дефіцитом ферменту тіопуринметилтрансферази (ТПМТ) може бути незвично збільшена чутливість до мієлосупресивного ефекту азатіоприну, що може призводити до швидкого пригнічення кісткового мозку після початку лікування Імураном. Ці явища можуть загострюватися при одночасному призначенні препаратів, що пригнічують ТПМТ, наприклад олсалазину, месалазину або сульфасалазину. Також повідомлялося про можливий взаємозв’язок між зменшенням активності ТПМТ та виникненням вторинної лейкемії та мієлодисплазії у деяких хворих, які лікуються 6-меркаптопурином (активним метаболітом азатіоприну) у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами (див. розділ «Побічні реакції»). Хоча в деяких лабораторіях проводять тести на визначення дефіциту ТПМТ, такі тести не виявляють всіх пацієнтів із ризиком виникнення тяжкої токсичності. Тому слід проводити ретельний контроль аналізу крові пацієнта.

Можливо, виникне потреба у зниженні дозування азатіоприну при його прийомі одночасно з іншими лікарськими засобами, первинна або вторинна токсичність яких включає мієлосупресію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій: Цитостатики/мієлосупресори»).

Пацієнти з варіантом NUDT15.

Пацієнти зі спадковою мутацією гена NUDT15 мають підвищений ризик розвитку тяжких токсичних ефектів азатіоприну, таких як рання лейкопенія та алопеція, при застосуванні звичайних доз тіопуринів. Зазвичай такі пацієнти потребують зниження дози, особливо пацієнти з гомозиготним варіантом NUDT15 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Частота NUDT15 c.415C>T має етнічну варіабельність і дорівнює приблизно 10% у мешканців Східної Азії, 4% — Латинської Америки, 0,2% — Європи та 0% — Африки. У будь-якому випадку необхідно проводити ретельний моніторинг показників крові.

Пацієнтам із підозрою на реакцію підвищеної чутливості до 6-меркаптопурину в анамнезі не слід застосовувати його проліки азатіоприн і навпаки, якщо тільки у пацієнта не підтверджена гіперчутливість до певного препарату, що спричинив таку реакцію, і виключена підвищена чутливість до інших препаратів шляхом проведення алергологічних тестів.

Імуран містить лактозу, тому пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактози Лаппа або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати цей препарат.

Ниркова та/або печінкова недостатність.

Необхідно бути обережними у разі прийому азатіоприну пацієнтами з нирковою та/або печінковою недостатністю. Необхідно розглядати можливість зниження початкового дозування для таких пацієнтів та ретельно слідкувати за гематологічною відповіддю (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).

Обмежена кількість даних свідчить, що Імуран не є корисним для пацієнтів з дефіцитом гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази (синдромом Леша − Найхана). Таким чином, враховуючи порушення метаболізму у таких пацієнтів, не рекомендується призначати їм Імуран.

Хромосомні порушення спостерігались як у чоловіків, так і у жінок, які лікувались Імураном, однак важко оцінити роль Імурану у розвитку цих порушень. Хромосомні порушення, що зникали з часом, спостерігались у лімфоцитах нащадків пацієнтів, які лікувались Імураном. За винятком дуже рідкісних випадків, ніяких наявних ознак фізичних порушень у нащадків пацієнтів, які лікувались Імураном, виявлено не було (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). При лікуванні ряду захворювань азатіоприном та УФ-хвилями спостерігався синергічний кластогенний ефект.

Канцерогенність (див. «Побічні реакції»).

Підвищений ризик виникнення лімфопроліферативних розладів та інших злоякісних пухлин, переважно раку шкіри (меланома та інші види), саркоми (Капоші та інші види) та раку шийки матки in situ, збільшується у хворих, які лікуються імуносупресивними препаратами, включаючи азатіоприн. Цей ризик більше пов’язаний з інтенсивністю та тривалістю імуносупресивної терапії, ніж з конкретним препаратом, що призначається. Є повідомлення про те, що відміна імуносупресивного лікування призводила до часткового регресу лімфопроліферативного розладу.

Таким чином, схему лікування, що поєднує декілька імуносупресантів (включаючи тіопурини), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може призвести до лімфопроліферативних захворювань, іноді з летальним наслідком. Комбінація декількох імуносупресантів, які застосовують одночасно, збільшує ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань, пов’язаних із вірусом Епштейна — Барр (ВЕБ).

Пацієнти, які отримують декілька імуносупресивних препаратів, мають великий ризик надто великого пригнічення імунної системи, тому терапію Імураном потрібно проводити в мінімальних ефективних дозах. Як і для всіх пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення раку шкіри, слід обмежити вплив сонячного проміння та УФ-опромінення, носити відповідний одяг та застосовувати сонцезахисні креми з високим коефіцієнтом захисту.

Пацієнти з ревматоїдним артритом, які раніше лікувалися алкілуючими сполуками (циклофосфамідом, хлорамбуцилом, мелфаланом і т. д.), можуть мати надмірно високий ризик неоплазії у разі лікування азатіоприном.

Надходили повідомлення про печінково-селезінкову Т-клітинну лімфому, коли азатіоприн застосовували окремо або в комбінації з інгібіторами фактора некрозу пухлини чи іншими імуносупресантами. Хоча більшість зареєстрованих випадків спостерігалася у пацієнтів із запальним захворюванням кишечнику, були також зареєстровані випадки за межами цієї популяції хворих (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром активації макрофагів.

Синдром активації макрофагів (САМ) є відомим розладом, що загрожує життю і може розвинутися у пацієнтів з аутоімунними станами, зокрема із запальним захворюванням кишечнику, тому існує потенційна ймовірність підвищеної схильності до розвитку такого стану при застосуванні азатіоприну. Якщо САМ діагностується або підозрюється, то якомога раніше слід оцінити стан пацієнта та розпочати лікування, а застосування азатіоприну слід припинити. Лікарі повинні слідкувати за симптомами інфекцій, таких як ВЕБ та цитомегаловірусна інфекція, оскільки вони є відомими чинниками розвитку САМ.

Інфекції, спричинені вірусом varicella zoster (див. розділ «Побічні реакції»).

Інфекції, спричинені вірусом varicella zoster (вітряна віспа або herpes zoster), можуть ставати тяжчими під час лікування імуносупресантами. Слід бути обережними та перед призначенням імуносупресантів необхідно перевірити, чи мав пацієнт захворювання, спричинені вірусом varicella zoster. Для цього буде корисним серологічне тестування перед початком лікування. У разі відсутності в анамнезі впливу цього вірусу слід уникати контакту з хворими на вітряну віспу або herpes zoster. У разі присутності впливу вірусу необхідно вжити застережних заходів для того, щоб уникнути розвитку вітряної віспи або оперізувального герпесу у пацієнта, та вирішити питання про пасивну імунізацію varicella zoster імуноглобуліном. При інфікуванні вірусом varicella zoster слід вжити необхідних заходів, що включають антивірусну та підтримувальну терапію.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.

У хворих, які лікувались азатіоприном разом з іншими імуносупресивними препаратами, повідомлялося про випадки виникнення прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії — опортуністичної інфекції, спричиненої JC (John Cunningham) вірусом. Застосування імуносупресивної терапії слід припинити при перших ознаках або симптомах, що могли б дати можливість запідозрити прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію та провести відповідне дослідження для встановлення діагнозу (див. розділ «Побічні реакції»).

Гепатит В (див. розділ «Побічні реакції»).

Носії гепатиту В (визначені як пацієнти, позитивні на поверхневий антиген гепатиту В (HBsAg) більше шести місяців) або пацієнти з документально підтвердженою інфекцією ВГВ в анамнезі, які отримують імуносупресанти, мають ризик реактивації реплікації ВГВ із безсимптомним підвищенням рівнів ДНК ВГВ та АЛТ у сироватці крові. Слід розглянути місцеві рекомендації, включаючи профілактичне лікування пероральними препаратами проти ВГВ.

Препарати, що блокують нервово-м’язову передачу.

Необхідна особлива обережність, коли азатіоприн застосовують одночасно з препаратами, що блокують нервово-м’язову передачу, такими як атракуріум, рокуроніум, цизатракуріум або суксаметоніум (також відомий як сукцинілхолін) (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтів слід попередити, що перед операцією вони мають повідомити анестезіологу про лікування азатіоприном.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Специфічний вплив лікування азатіоприном на фертильність людини невідомий.

Була продемонстрована значна трансплацентарна та трансамніотична передача азатіоприну та його метаболітів від матері до плода.

Імуран не слід призначати вагітним або жінкам, які можуть завагітніти у найближчому майбутньому, без ретельної оцінки переваги очікуваної користі над можливим ризиком застосування препарату.

Свідоцтва про тератогенність Імурану для людини є неоднозначними. Дослідження на тваринах свідчать, що застосування препарату в період органогенезу призводить до вроджених дефектів різного ступеня тяжкості. Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, слід користуватися адекватними засобами контрацепції обом партнерам, якщо хоча б один з них лікується Імураном.

Хромосомні аномалії, що зникали з часом, спостерігались у лімфоцитах нащадків пацієнтів, які отримували препарат Імуран. За винятком дуже рідкісних випадків, ніяких наявних ознак фізичних порушень у нащадків пацієнтів, які отримували препарат Імуран, виявлено не було. При лікуванні ряду захворювань азатіоприном та довгохвильовим ультрафіолетовим світлом спостерігався синергічний кластогенний ефект (див. розділ «Особливості застосування»).

Є повідомлення про передчасні пологи та народження дітей з низькою масою тіла при застосуванні Імурану жінкам у період вагітності, особливо у комбінації з кортикостероїдами. Також є повідомлення про випадки спонтанних абортів після лікування Імураном матері або батька.

У деякої кількості немовлят, матері яких лікувались азатіоприном у період вагітності, спостерігалися лейкопенія та/або тромбоцитопенія. Тому надзвичайну увагу слід приділяти контролю за станом крові у жінок у період вагітності.

Наскільки можливо, слід уникати застосування препарату у період вагітності. Препарат може зашкодити плоду. Препарат не слід застосовувати вагітним пацієнткам із ревматоїдним артритом. Якщо препарат застосовують вагітній або пацієнтка завагітніла під час лікування, її слід попередити про потенційні ризики для плода.

У жінок, які годують груддю під час лікування азатіоприном, у молозиві та грудному молоці виявляється 6-меркаптопурин. Згідно з наявними даними, рівень екскреції в грудне молоко є низьким. Зважаючи на обмежені наявні дані, ризик для новонароджених/немовлят вважається малоймовірним, але не може бути виключений.

Жінкам, які приймають азатіоприн, рекомендується утримуватися від годування груддю, якщо тільки користь не перевищує потенційні ризики.

Якщо прийнято рішення годувати груддю, то, оскільки 6-меркаптопурин є сильним імуносупресантом, слід ретельно контролювати стан немовляти, яке отримує грудне молоко, щодо виникнення ознак імуносупресії, лейкопенії, тромбоцитопенії, гепатотоксичності, панкреатиту або інших симптомів впливу 6-меркаптопурину.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Даних щодо впливу азатіоприну на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами немає, і він не може бути передбаченим з огляду на фармакологічні особливості препарату.

Спосіб застосування та дози

Якщо відсутня можливість перорального застосування, то парентерально азатіоприн можна вводити лише шляхом внутрішньовенних ін’єкцій, однак введення таким шляхом необхідно припинити відразу після відновлення можливості перорального застосування. Фахівцям слід звернутися до спеціалізованої медичної літератури для отримання інструкцій щодо клінічного застосування в окремих випадках.

Залежно від режиму імуносупресії в перший день можна застосовувати дозу до 5 мг/кг маси тіла на добу за 2–3 прийоми перорально або внутрішньовенно. Підтримувальна доза становить 1–4 мг/кг маси тіла на добу, і її слід встановлювати залежно від клінічного стану та гематологічної толерантності.

Дані досліджень свідчать, що терапію азатіоприном слід проводити невизначено довго, навіть при застосуванні низьких доз, через ризик відторгнення трансплантата.

Дози для лікування розсіяного склерозу.

Рекомендованою дозою для лікування рецидивного переміжного розсіяного склерозу є 2–3 мг/кг маси тіла на добу за 2–3 прийоми. Для досягнення ефективності лікування може бути потрібно більше року. Контроль за прогресуванням хвороби може бути встановлений після двох років лікування.

Дози при інших захворюваннях.

Початкова доза становить 1–3 мг/кг маси тіла на добу, і її слід коригувати у цих межах залежно від клінічної відповіді (яка може не проявлятися протягом тижнів або місяців лікування) та гематологічної толерантності.

При появі терапевтичного ефекту підтримувальна доза зменшується до рівня, при якому цей терапевтичний ефект підтримується. При відсутності терапевтичного ефекту через 3 місяці лікування слід переглянути доцільність призначення Імурану. Однак для пацієнтів із запальним захворюванням кишечнику можна розглядати тривалість лікування протягом щонайменше 12 місяців, а відповідь на лікування може не бути клінічно видимою від трьох до чотирьох місяців після початку лікування.

Підтримувальна доза може бути у межах від менше 1 мг/кг маси тіла до 3 мг/кг маси тіла на добу залежно від клінічного стану та індивідуальної відповіді пацієнта, включаючи гематологічну толерантність.

Для профілактики у дітей реакцій відторгнення при трансплантації спосіб застосування і дози такі, як для дорослих.

Дози при інших захворюваннях.

Спосіб застосування і дози такі, як для дорослих.

Діти з надмірною масою тіла.

Дітям з надмірною масою тіла можуть бути потрібні вищі допустимі дози, тому слід ретельно спостерігати за їхньою відповіддю на таке лікування (див. розділ «Фармакокінетика: Особливі групи пацієнтів. Діти з надмірною масою тіла»).

Застосування пацієнтам літнього віку

Досвід застосування Імурану пацієнтам літнього віку обмежений. Хоча доступні дані свідчать, що частота побічної дії у хворих літнього віку, які лікуються Імураном, не відрізняється від такої в інших пацієнтів, рекомендується спостерігати за нирковою та печінковою функцією та знижувати дозування у разі виникнення недостатності (див. розділ «Спосіб застосування та дози: Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю. Застосування пацієнтам з печінковою недостатністю»).

Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю.

Оскільки фармакокінетика азатіоприну офіційно не вивчалася при порушенні функції нирок, немає можливості надати конкретні рекомендації щодо дозування. Оскільки порушення функції нирок може призвести до уповільнення елімінації азатіоприну та його метаболітів, слід розглянути доцільність зниження початкової дози для пацієнтів із порушенням функції нирок. Стан пацієнтів слід контролювати щодо виникнення дозозалежних побічних реакцій (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Застосування пацієнтам з печінковою недостатністю.

Оскільки фармакокінетика азатіоприну офіційно не вивчалася при порушенні функції печінки, немає можливості надати конкретні рекомендації щодо дозування. Оскільки порушення функції печінки може призвести до зменшення елімінації азатіоприну та його метаболітів, слід розглянути доцільність зниження початкової дози для пацієнтів із порушенням функції печінки. Стан пацієнтів слід контролювати щодо виникнення дозозалежних побічних реакцій (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

При одночасному прийомі інгібіторів ксантиноксидази, наприклад алопуринолу та азатіоприну, необхідно застосовувати лише 25% звичайної дози, оскільки алопуринол знижує швидкість катаболізму азатіоприну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з дефіцитом тіопурин S-метилтрансферази (ТПМТ).

Пацієнти з частковим або повним спадковим дефіцитом ТПМТ мають підвищений ризик тяжкої токсичності азатіоприну при прийомі його в нормальних дозуваннях і в цілому потребують значного зниження дози. Оптимальної початкової дози для пацієнтів із гомозиготним дефіцитом не було визначено (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Більшість пацієнтів із гетерозиготним дефіцитом ТПМТ можуть переносити рекомендовані дози азатіоприну, але деякі з них можуть потребувати зниження дозування. Існують генотипові та фенотипові тести ТПМТ (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Пацієнти з варіантом NUDT15.

Пацієнти зі спадковою мутацією гена NUDT15 мають підвищений ризик розвитку тяжких токсичних ефектів азатіоприну (див. розділ «Особливості застосування»). Зазвичай такі пацієнти потребують зниження дози, особливо пацієнти з гомозиготним варіантом NUDT15 (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком лікування азатіоприном можна розглянути доцільність проведення генотипового тестування на варіанти NUDT15. У будь-якому випадку необхідно проводити ретельний моніторинг показників крові.

Для перорального застосування.

Азатіоприн можна приймати разом з їжею або натще, але пацієнтам слід стандартизувати спосіб застосування. На початку застосування азатіоприну деякі пацієнти відчувають нудоту. При пероральному застосуванні нудоту можна полегшити шляхом прийому таблеток після їди. Однак прийом азатіоприну у таблетках після їди може зменшити пероральну абсорбцію, тому слід розглянути необхідність моніторингу ефективності лікування після такого прийому (див. розділ «Побічні реакції»).

Препарат не слід приймати з молоком або молочними продуктами (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Азатіоприн слід приймати щонайменше за 1 годину до або через 2 години після вживання молока або молочних продуктів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти

Препарат можна застосовувати для лікування дітей, за винятком лікування розсіяного склерозу, при якому застосовувати Імуран для лікування дітей не рекомендується.

Очікується, що частота, тип та тяжкість побічних реакцій у дітей будуть такими самими, як і у дорослих.

Звітність про підозрювані побічні реакції

Звітність про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою. Це дає змогу проводити постійний моніторинг співвідношення користі/ризику застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.

Передозування

Інфекції невстановленої етіології, поява виразок у горлі, синців та кровотеч є основними симптомами передозування Імурану, що є результатом пригнічення кісткового мозку, максимум якого настає через 9–14 днів. Ці симптоми більш характерні для хронічного передозування, ніж для гострого. Є повідомлення про хворого, який прийняв разову дозу 7,5 г азатіоприну, що негайно спричинило нудоту, блювання та діарею з подальшим розвитком помірної лейкопенії та порушення функції печінки. Одужання не супроводжувалося ускладненнями.

Оскільки специфічного антидоту немає, необхідно ретельно контролювати картину крові та проводити загальні підтримувальні заходи разом із переливанням крові за потреби. Активні заходи (наприклад застосування активованого вугілля) можуть бути неефективні при передозуванні азатіоприном, якщо вони не будуть вжиті протягом 60 хвилин після його прийому.

Проводиться підтримувальна терапія згідно з клінічним станом та відповідно до національних рекомендацій з лікування отруєнь.

Терапевтична цінність діалізу для пацієнтів, які прийняли надмірну дозу Імурану, невідома, хоча азатіоприн частково діалізується.

Побічні реакції

Найважливіші побічні реакції включають пригнічення кісткового мозку, що найчастіше проявляється у вигляді лейкопенії, тромбоцитопенії або анемії; вірусні, грибкові та бактеріальні інфекції; небезпечне для життя ураження печінки, гіперчутливість, синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

За частотою виникнення побічні реакції класифікуються таким чином: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, 1/1000, 1/10 000,