«БІОГРАФІЯ» АЛКАЛОЇДІВ

Важко уявити собі медицину без таких лікарських засобів, як атропін, лобелін, хінін, морфін, ефедрин, пілокарпін, резерпін та багато інших, що набули широкого розповсюдження й ефективно застосовуються в лікуванні різноманітних захворювань. Усі ці препарати є різними за фармакологічними ефектами, але їх об’єднує те, що вони належать до групи алкалоїдів, виділених із рослин. Перш ніж знайти своє почесне місце в медицині, алкалоїди пройшли складний шлях всебічного вивчення за допомогою найрізноманітніших методів дослідження, доступних кожному періоду розвитку науки

Як все починалося

Багато хімічних речовин, переважно отруйних, виділених із рослин, відомі людству протягом якщо не тисячоліть, то принаймні кількох століть. Однак початок нау­кового вивчення цих природних речовин було покладено лише у ХІХ столітті, коли німецький аптекар Сертюрнер у 1803 р. виділив з опію морфін, а французькі фармацевти Каванту та Пелетьє у 1818 р. із блювотного горіха — стрихнін. У на­ступні два десятиліття природо­дослідники та фармацевти виділили з різних рослин, переважно екзотичних, цілу низку сполук (хінін, кофеїн, коніїн, нікотин та ін.), які одержали назву «алкалоїди» (від арабського alcali — луг і грецького eidos — подібний). Загальною властивістю всіх алкалоїдів є здатність чинити складний багатогранний вплив на організм людини та тварин. Більшість алкалоїдів у малих дозах збуджує нервову систему, а у ве­ликих — пригнічує. Багато з них є отруйними та наркотичними речовинами.

Допомогла судова медицина

Із різних рослин виділяли нові й нові алкалоїди, які згодом торували собі шлях із невеличких лабораторій і кабінетів вчених до лікарів, хіміків і аптекарів, а потім і до широких кіл насе­лення. Цікаво зазначити, що ці речовини почали застосо­вувати не лише як ліки, але й як смертельну отруту. Спостерігалося зрос­тання кількості вбивств і самогубств, скоєних із застосуванням нових речовин. Оскільки на той час не існувало методик визна­чення присутності таких отруйних речовин в організмі людини, перед токсикологами та судовими медичними експертами постали непрості задачі.

Стрімкий розвиток вивчення хімічних властивостей алкалоїдів відбувся саме завдяки наполегливій праці фахівців із судової медицини.

Неабиякий внесок у цю справу зробив професор медичної (пізніше судової) хімії Паризького університету Матьє Орфіла, який у 1823 р. опублікував монографію «Лекції з судової медицини» і з тієї пори став вважатися першим експертом з отруйних речовин у Європі.

До середини ХІХ століття токсикологам вдалося ви­найти деякі хімічні реактиви, за допомогою яких можна було виявити наявність алкалоїдів. Наприклад, кілька крапель азотної кислоти, доданих до розчину морфію, забарвлю­вали його у червоний колір.

Коли з’явилася можливість виявляти алкалоїди, розпочалися пошуки методів точного визначення того, яка саме отрута міститься в розчині. Багато хіміків у Німеччині, Франції, Англії, Росії, Італії та інших країнах взяли активну участь у пошуку типових хімічних реакцій для виявлення окремих видів рослинних отруйних речовин.

Тисячі експериментів, що здійснюва­лися протягом десятиліть, призвели до відкриття великої кількості реактивів, які під час взаємодії з певними алкалої­дами давали забарвлення, характерне саме для них. Піонерами цього напряму в токсикології були такі вчені, як Віталі, Мекке, Маркі, Фреде, Манделен та ін. Деякі з цих прізвищ дали назву певним реактивам або пробам, що викону­ються за допомогою таких реактивів. Для доказу наявності одного лише морфіну існувало понад десяток реакцій. Найважливіша з них носила ім’я свого винахід­ника Пелагрі.

Процеси, що відбувалися в подібних реакціях, спочатку не вдавалося пояснити, і лише через майже сто років, коли було досконально вивчено складну хімічну структуру окремих алкалоїдів. Це стало можливим.

Фізико-хімічні підходи

Подальші кроки у вивченні алкалоїдів було зроблено за допомогою методу кристалізації.

Першим, хто сповістив про проведення таких дослідів, був американський вчений Уормлі. Це відбулося в 1895 р., але лише в 1910 р. метод привернув увагу науковців. Він базувався на тому, що алкалоїди після кристалізації розплавлялися, причому цей процес розпочинався у кожного алкалоїду за точно визначеної температури й відбувався у типових тільки для нього температурних межах. Це дозволяло ідентифікувати алкалоїди за температурою точки їх плавлення або за характером цього процесу.

Значний внесок у справу ідентифікації алкалоїдів зробив англієць Кларк, який створив у Лондоні колекцію з понад 500 кристалічних форм різних алкалоїдів, щоб мати можливість швидко порівнювати досліджувані речовини з еталонними.

Німецькі вчені Бунзен і Кірхгоф у 1859 р. започаткували спектральний аналіз, який призвів до найрішучішого прогресу в хімічній науці взагалі й у вивченні хімічних властивостей алкалоїдів зокрема.

Прогрес фармацевтичної промисловості

Наприкінці ХІХ століття алкалоїди, незважаючи на недостатнє вивчення їхніх хімічних властивостей, завоювали міцні позиції в медицині. Підтвердженням цього є одна з перших монографій, присвячених алкалоїдам, опублікована відомим вченим Є.А. Шацьким у 1889 р.

Подальший розвиток фармацевтичної хімії та фармацевтичної промисловості, який розпочався у другій чверті ХХ століття, призвів до того, що було створено нові штучні продукти, подібні як за терапевтичним, так і за отруйним ефектом до рослинних алкалоїдів, або навіть такі, що їх перевершували.

У 1937 р. у Франції було створено перші антигістаміни — штучні активні речо­вини, ефективні проти алергічних захворювань усіх видів: від астми до висипань на шкірі. За кілька років було синтезовано близько двох тисяч штучних речовин, серед яких принаймні десятки набули широкої популярності як ліки та потенційні отрути. Усе це потребувало створення ще більш досконалих методів визначення алкалоїдів.

Встановлення хімічної структури триває

У 50-ті роки ХХ століття датчанин Гаунг і бельгієць Лакруа вперше застосували рентгеноструктурний аналіз для потреб токсикології, що зробило можливим надійне розпізнавання багатьох алкалоїдних кристалів, а через них — і самих алкалоїдів. Особливих успіхів у цьому напрямку було досягнуто у роботах американських вчених Барнза та Марвіна.

Згодом відбулася найвизначніша подія у визначенні алкалоїдів — застосування паперової хроматографії, яка виявилася найточнішим і найзручнішим методом ідентифікації.

У сучасних хімічних і контрольно-аналітичних лабораторіях для визна­чення алкалоїдів широко використовується тонкошарова хроматографія, розвинена з паперової.

Нині з рослин виділено понад 5 тисяч алкалоїдів, з яких приблизно для 3 тисяч встановлено хімічну структуру. Велика різноманітність алкалоїдів ускладнює їх класифікацію. У колишньому СРСР у хімії та фармакогнозії широко використовували класифікацію, запропоновану О.П. Орєховим. Вона включала 15 груп алкалоїдів за будовою основного гетероциклу. Така класифікація має низку переваг, але не відоб­ражає біогенетичних зв’язків серед алкалоїдів.

За допомогою досліджень із введенням мічених попередників було виявлено, що попередниками для синтезу багатьох алкалоїдів є амінокислоти (тирозин, триптофан та ін.). Це дало підставу Р. Хегнауеру розподілити всі алкалоїди на три групи: істинні алкалоїди, протоалкалоїди та псевдоалкалоїди. Існують також пропозиції, відповідно до сучасних уявлень про шляхи біосинтезу алкалоїдів, класифікувати істинні алкалоїди на основі амінокислот, які є їхніми попередниками.

Найпочесніші та найвідоміші

За кількістю нагород найпочеснішим алкалоїдом, певно, слід вважати хінін, адже за його відкриття в корі хінного дерева у 1900 р. у Парижі було відкрито пам’ятник Пелетьє та Каванту. У 1908 р. було встановлено формулу хініну, і через два роки американський хімік Вудворд зробив спробу синтезувати цей алкалоїд, але роботу було завершено лише в 1944 р. За синтез хініну та інші роботи в галузі синтетичної хімії Вудворду в 1965 р. було присуджено Нобелевську премію.

А от до найвідоміших, на жаль, мабуть слід віднести морфін (і похідний від нього героїн), а також кокаїн, оскільки це наркотичні речовини, із розповсюдженням яких бореться весь світ.

«Біографія» алкалоїдів на цьому не завершується, дослідження тривають, і не виключено, що на нас чекають відкриття, які дозволять створити з цих дивовижних природних речовин нові, ще ефективніші ліки.

Підготував Руслан Примак

“Фармацевт Практик” #01’ 2013

АЛКАЛОЇДИ

Алкалоїди (лат. alkali — луг + oides — подібний, тобто подібні до лугу) –велика група вторинних рослинних речовин, які містять один чи більше атомів азоту, частіше у складі гетероциклічного кільця, мають лужні властивості, більшість з них чинить виражену фармакологічну дію на організм людини і тварин. Алкалоїди не є гомологічною групою речовин і розрізняються за хімічними, біохімічними і фармакологічними властивостями. Крім С, Н, О і N, молекули А. містять атоми S, рідше Cl чи Br.

Алкалоїди зазвичай надають назви рослин, з яких їх виділяють.

Назва алкалоїдів може бути:

1. за родовою назвою рослини (атропін — Atropa);
2. за видовою назвою рослини (кокаїн — Erytroxylon coca);
3. за фізіологічною активністю (морфін — від імені бога сну Морфея);
4. за назвою рослинної сировини (ерготамін — від назви ріжок (рос. назва: спорынья) ergot);
5. або називають іменем першовідкривача (Пелетьє — пелетьєрин).

Іноді до назви алкалоїдів додають префікс чи суфікс, щоб позначити інший А. з цього ж рослинного джерела, проте відповідно до хімічної номенклатури назва алкалоїдів має закінчуватися на суфікс -ін.

Найбільш прийнятна класифікація алкалоїдів, що базується на будові вуглецево-азотного скелета молекули, напр.: ізохінолінові алкалоїди, тропанові, індольні, хінолінові, пуринові, імідазольні, піридинові, піперидинові, хінолінові, піролідинові.

Класифікують також за філогенетичними ознаками, поєднуючи в одну групу всі сполуки, виділені з рослин однієї родини чи роду, напр.: А. аконіту, А. дурману, А. іпекакуани, А. родини Макових.

За біогенетичними попередниками (прекурсорами) можна групувати А., розрізняючи групи А., у біосинтезі яких беруть участь амінокислоти орнітин, лізин, пролін, фенілаланін, триптофан, антранілова кислота і гістидин. З точки зору біосинтезу А. розподіляють на 3 групи: А., або справжні А., — мають гетероцикли і біосинтетично походять з А. амінокислот або з кислот нікотинової чи антранілової; протоалкалоїди (біогенні аміни) — містять азот поза циклом, але утворюються з амінокислот; псевдоалкалоїди (ізопреноїдні А.) — утворюються без участі амінокислоти, але за участю мевалонової кислоти і об’єднуються в групу незалежно від наявності гетероциклу, тобто вони мають терпеноїдне походження. Біохімічна класифікація А. не завжди дозволяє однозначно віднести той чи інший А., особливо складної структури, до певної групи. Можна системазувати А. за фармакологічним принципом, згрупувавши речовини з однотипною активністю. Напр., А. з протикашльовою дією — кодеїн, глауцин та ін.; А., що чинять спазмолітичний ефект — папаверин, атропін, платифілін та ін.

Зазвичай рослини містять суміш декількох, іноді до 15 або 20 А., які близькі за своєю будовою, напр. мак снодійний, хінне дерево. Однак деякі рослини містять тільки один А., напр. рицинін у рицині. Багато А., особливо складної будови, специфічні для певних родів і навіть родин, що широко використовуються у систематиці (хемотаксономія). Часто А. містяться в рослині у вигляді солей органічних та неорганічних кислот. Локалізацію А. виявляють переважно у певних частинах (органах) рослин, напр. у хінному дереві — кора, в аконіті — бульби, у кокаїновому кущі — листя, у болиголова — плоди, у фізостигмі — насіння. Вміст А. у тканинах зазвичай становить десяті або соті частки відсотка і рідко доходить до 10–15% (кора хінного дерева, лист тютюну). Значний вплив на накопичення А. у рослинах має географічне розповсюдження та різні фактори: температура повітря і ґрунту, кількість опадів, тривалість та інтенсивність сонячного дня, затемнення, висота над рівнем моря тощо, а також вплив людини у разі культивування та акліматизації.

Алкалоїди, які виявляють у тварин, не завжди синтезуються самим організмом, іноді їх походження пов’язане з характером їжі. Так, бобри, вживаючи в їжу кореневища латаття жовтого (рос. назва: кувшинка желтая), накопичують А. касторамін, дуже близький до А. нуфаридину.

Розчинність, екстракція та розділення А. залежать від форми, в якій вони знаходяться у рослинній сировині: А. у рослинах містяться у формі А.-основ, А.-солей і А.-N-оксидів. А.-основи розчинні в органічних розчинниках (спирті, ефірі, хлороформі, бензолі тощо) і, як правило, нерозчинні або малорозчинні у воді. Виняток: кофеїн, ефедрин, кодеїн, які розчинні у воді. Солі А. — білі кристалічні речовини, розчинні у воді й не розчинні в органічних розчинниках (крім спирту). Розчинність у воді різна; напр. для хініну сульфату — у співвідношенні 1:1000, а для хініну гідрохлориду — усього 1:1. Деякі солі А. (напр. папаверину гідрохлорид) розчинні у хлороформі. Більшість кисневмісних А. — тверді кристалічні сполуки, безбарвні або ледь забарвлені (як виняток — берберин жовтого кольору), гіркі на смак. А., які не містять кисню (напр. коніїн з болиголову, нікотин, пахікарпін) є рідинами, що переганяються з водяною парою, проте солі цих А. — тверді кристалічні сполуки. А. оптично активні, які обертають площину поляризованого променя ліворуч, мають більшу фармакологічну активність. Деякі А. в УФ-світлі мають характерну флуоресценцію. А. — досить слабкі основи. Константи дисоціації відомих А. коливаються у значних межах, а їх солі мають різний ступінь стійкості. А. з дуже малим ступенем дисоціації не утворюють солей (кофеїн, колхіцин). До найбільш сильних основ відносять кодеїн (К = 9·10 –7 ), до найбільш слабких — кофеїн (К = 4,1·10 –14 ). А. у водних або водно-спиртових розчинах виявляють лужну реакцію. Зазвичай рН водно-спиртових розчинів А. не перевищує 8–8,5. А. з кислотами утворюють солі, причому один азот молекули приєднує один еквівалент одноосновної кислоти. За другим азотом приєднання проходить важче, такі А. зазвичай приєднують також один еквівалент одноосновної кислоти (стрихнін). Луги й розчин аміаку, а іноді карбонати і оксид магнію розкладають солі А., витісняючи вільні основи. А., які містять фенольний гідроксил, утворюють з лугами феноляти. Так, морфін випадає в осад під дією лугів, а потім розчиняється в їх надлишку, що дає можливість визначити його серед інших А. А., що є складними ефірами (атропін, кокаїн), під дією лугів омилюються.

Найчастіше використовують такі методи виділення: екстракція А. у вигляді солей; екстракція А. у вигляді основ. За першим методом А. екстрагують хлороформом з рослинної сировини, попередньо змоченої лужними агентами (розчином аміаку чи карбонату натрію). За другим методом з рослинної сировини виділяють А. водним розчином кислоти чи спиртом (етанолом чи метанолом). Рідкі й леткі А. (нікотин і коніїн) одержують методом перегонки з парою.

На сьогодні у практичній медицині використовують >90 А., які застосовують у чистому вигляді та у вигляді галенових та новогаленових препаратів, що одержують з А. сировини, входять до складу багатьох комплексних препаратів.

Алкалоїди мають низку суттєвих негативних властивостей: при застосуванні деяких А. виникає залежність; багато з них є сильнодіючими отрутами, здатними призвести до летального наслідку.

Заготівлю, сушіння, переробку і зберігання сировини, яка містить А., проводять з урахуванням токсичності.

Гудвин Т., Мерсер Э. Введение в биохимию растений. В 2 т. — М., 1986; Орехов А.П. Химия алкалоидов. — М., 1955; Химическая энциклопедия / Гл. ред. И.Л. Кнунянц. — М., 1988. — Т. 1; Юнусов М.С. Алкалоиды. — Ташкент, 1981.